王珮厶 馬 瑛

1 成都醫(yī)學院，四川省成都市 610000； 2 綿陽市中心醫(yī)院

卵巢癌患者的5年總生存率低于30%。近年來，Livin及PTEN基因均是研究熱點。與卵巢癌有著不可分割的聯(lián)系。大部分研究表明在腫瘤表達中Livin與PTEN存在相反的關(guān)系。Livin與PTEN雖然作用環(huán)節(jié)一致，但生物學效應相反的明確機制尚未研究清楚。Livin基因能否通過負調(diào)節(jié)PTEN的表達促進卵巢癌細胞的生長以及兩基因與卵巢癌預后的關(guān)系也尚未清楚。通過這兩個基因研究，希望能為卵巢癌的診斷和治療開辟一條新途徑。

1 卵巢癌

卵巢癌是婦科最常見惡性腫瘤之一[2]。卵巢癌四種主要類型：透明細胞癌、漿液性癌、黏液癌和子宮內(nèi)膜樣癌，漿液性卵巢癌占比例最大[3]。卵巢癌由于缺乏早期生物標志物，大約75%的患者被診斷為晚期或已經(jīng)轉(zhuǎn)移。卵巢癌患者的5年總生存率低于30%[4]。因此，了解卵巢癌基因調(diào)控和發(fā)育的機制可能成為卵巢癌診斷和治療的新思路。

2 Livin基因

2.1 Livin基因的介紹 迄今為止，確定了IAP在人類細胞中包含8個成員，即HIAP-1、HIAP-2、NIAP、XIAP、ILP-2、Bruce、Survivin和Livin。Livin是凋亡抑制劑家族的成員，是最初在黑素瘤中鑒定并在幾種惡性腫瘤中表達的基因，包括膀胱癌、肺癌、乳腺癌、急性淋巴細胞白血病和肝癌、胃癌，有學者[5]將其稱為腎臟凋亡抑制蛋白(KidneyIAP，rJAP)。Livin基因[6]位于20號染色體q13.3，總長度為4.6kb，含有6個內(nèi)含子和7個外顯子。Livin蛋白在N-末端僅含有一個桿狀病毒IAP(BIR)重復區(qū)，在C-末端含有RING鋅指結(jié)構(gòu)域。由于轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物和剪接方法不同，它們分為兩種亞型：Livin a和Livin B，但兩者差異不大，有研究證實Livin B比Livin a缺少54bp，因此Livin a比Livin B多編碼18個氨基酸, 將其統(tǒng)稱為 Livin[7]。

2.2 Livin基因在卵巢癌中的表達及預后 研究使用逆轉(zhuǎn)錄—聚合酶鏈反應和免疫印跡來發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織中的Livin基因，表達顯著高于正常卵巢組織(P<0.05)[8]。發(fā)現(xiàn)Livin的表達與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，Livin基因表達可能對判斷卵巢癌預后有一定意義[9]。一些研究使用半定量RT-PCR和Western印跡檢測Livin亞型在人卵巢上皮癌組織中的表達[10]，結(jié)果顯示，Livin表達陽性率明顯高于良性卵巢腫瘤和正常卵巢組織。Livin的抑制導致促凋亡和抗增殖作用，并且與胱天蛋白酶信號傳導的激活有關(guān)。上述研究表明，人類在惡性腫瘤和腫瘤組織細胞中表現(xiàn)出異常的Livin表達[11]。在大多數(shù)腫瘤中，Livin的存在或表達水平與腫瘤晚期和不良預后相關(guān)[12]，可能為卵巢癌的診治提供新的思路。

3 PTEN基因

3.1 PTEN的介紹 PTEN基因位于10號染色體的10q23.3區(qū)域，編碼403個氨基酸，具有雙重特異性：酪氨酸/絲氨酸/蘇氨酸磷蛋白和脂質(zhì)磷酸肌醇的去磷酸化。PTEN蛋白因其在催化磷脂酰肌醇的去磷酸化中的作用而被充分知曉。在染色體10上缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信號轉(zhuǎn)導的重要調(diào)節(jié)因子[13]。PTEN促進細胞凋亡并誘導細胞周期停滯。它在細胞增殖、分化和調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用[14]。有研究觀察在30種不同的癌組織中有超過3 000個PTEN突變，這使得PTEN作為人p53基因后第二突變的抑癌基因[15]。最近，在許多類型的腫瘤中報道了體細胞中PTEN的突變和缺失，包括子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌、膠質(zhì)母細胞瘤、前列腺癌[16]。

3.2 PTEN在卵巢癌中的表達及預后關(guān)系 有研究證實，雜合性PTEN的缺失在輸卵管上皮導致的增生，提供了一個模型來研究人類卵巢發(fā)病的早期事件，揭開子宮輸卵管上皮癌細胞侵襲卵巢的機制。PTEN的丟失增加了細胞遷移、侵襲和上調(diào)。Wnt4是胚胎發(fā)育過程中苗勒管發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。進一步研究顯示W(wǎng)NT4β-連環(huán)蛋白對PTEN缺失、輸卵管上皮細胞遷移和定居有影響。卵巢癌細胞系證明了Wnt4在腫瘤表達和遷移中的作用。PTEN丟失對卵巢的發(fā)生，有助于確定卵巢早期癌變[17]。Angela Russo等人發(fā)現(xiàn)PTEN基因丟失對卵巢的侵襲作用可能有助于確定人類卵巢的癌變早期事件[18]。其他研究表明，PTEN在正常組織中的表達顯著高于卵巢癌組織[19]。PTEN在卵巢癌中的陽性率與卵巢癌的分化程度和臨床分期呈負相關(guān)，這表明PTEN在卵巢癌中起重要作用。Shen W等研究表明，PTEN陽性患者的總生存期明顯長于陰性表達，有助于判斷卵巢癌的惡性程度，轉(zhuǎn)移和預后[20]。PTEN是PI3K信號傳導途徑的關(guān)鍵負調(diào)節(jié)因子。子宮內(nèi)膜癌中PTEN表達的缺失與子宮內(nèi)膜樣組織學有關(guān)。子宮內(nèi)膜樣腫瘤患者的預后優(yōu)于非子宮內(nèi)膜樣腫瘤患者[21]。PTEN的預后和預測價值尚未在卵巢/腹膜高級漿液性癌中得到有效的探索。對126例晚期漿液性卵巢癌/腹膜手術(shù)患者進行PTEN免疫組化分析，與PTEN陰性或PTEN減少的腫瘤相比，在58%的腫瘤中檢測到的PTEN陽性與pS6降低和PTEN mRNA水平增加相關(guān)，PTEN陽性腫瘤與無復發(fā)生存率顯著降低相關(guān)。上述研究表明，PTEN基因與卵巢癌的臨床分期呈負相關(guān)，與卵巢癌的分化程度呈正相關(guān)，可能成為卵巢癌的預后因素。

4 Livin與PTEN基因在卵巢癌中的相關(guān)性研究

4.1 Livin主要通過抑制Caspases-3和Caspases-7抑制程序性細胞死亡的活性來抑制細胞凋亡。PTEN基因使PIP3去磷酸化以形成PIP2，阻斷PI3K/Akt途徑，并促進細胞凋亡。

4.2 PTEN和Livin均參與腫瘤細胞增殖、遷移和凋亡的調(diào)節(jié)。PTEN和Livin的調(diào)制在多種癌癥模型中得到了廣泛的研究。然而，沒有進行研究來評價同時調(diào)節(jié)這兩個基因?qū)β殉舶┌l(fā)展的聯(lián)合作用。PTEN與Livin基因沉默的過度表達被證實是一種可行和有效的體內(nèi)外基因調(diào)控方法，這可能是治療卵巢癌的一種潛在的治療策略[22]。

4.3 Livin在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥癌組織中的陽性表達率(68%)顯著高于卵巢子宮內(nèi)膜異位癥組織(36%)和良性腫瘤組織(13%)(P<0.05)。PTEN在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥癌組織中的陽性表達率(16%)顯著低于卵巢子宮內(nèi)膜異位癥組織(65%)和良性腫瘤組織(80%)(P<0.01)。Livin陽性表達與卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的年齡、臨床分期、分級、組織學類型和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)。Livin和PTEN蛋白表達在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥中呈顯著負相關(guān)(r=-0.55，P=0.001)?？傊?，Livin表達的上調(diào)和PTEN的下調(diào)可能參與了卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展和進展[23]。

4.4 與正常卵巢和良性卵巢腫瘤相比，PTEN的表達在前者中明顯低于后者，隨著組織學分化的減少而降低，Livin基因的表達強度與卵巢癌組織學分級呈正比，在腫瘤中的表達中Livin與PTEN存在相反的關(guān)系。

5 小結(jié)與展望

總之，Livin基因是凋亡抑制家族的成員，其通過抑制半胱天冬酶途徑Livin抑制卵巢癌中的程序性細胞死亡。Livin的高表達與卵巢癌的發(fā)生呈正相關(guān)。PTEN的腫瘤抑制功能通常取決于其磷脂磷酸酶活性和磷酸酶催化結(jié)構(gòu)域功能的喪失，它主要通過促進細胞凋亡和誘導細胞周期停滯來調(diào)節(jié)細胞。PTEN的高表達與卵巢癌的發(fā)生呈負相關(guān)。Livin與PTEN在腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮相反效應。Livin基因和 PTEN基因與卵巢癌均有密切的聯(lián)系，還有很多問題尚未研究清楚，如Livin的兩個亞型之間的功能差異，以及與其他凋亡相關(guān)基因表達的關(guān)系。Livin與PTEN雖然作用環(huán)節(jié)一致，但生物學效應相反的明確機制等均未研究清楚。Livin能否通過負調(diào)節(jié)PTEN的表達促進卵巢癌細胞的生長，以及兩基因與卵巢癌預后的關(guān)系也尚未清楚，尤其是Livin基因與卵巢癌預后關(guān)系研究很少。隨著醫(yī)學的發(fā)展，卵巢癌的診斷與治療可聯(lián)合這兩個基因，希望能為卵巢癌的診斷和治療開辟一條新途徑。