(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，天津300301)

阿德福韋酯(Adefovir Dipivoxil)，化學(xué)名為{[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基}磷酸二-(特戊酰氧基甲基)酯)，是美國 Gilead Sciences公司研發(fā)的核苷類抗病毒抑制劑[1]。阿德福韋（（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤）作為阿德福韋酯生產(chǎn)的重要中間體，其原有生產(chǎn)工藝[2]（見圖1）中，使用活性較高的NaH作為反應(yīng)縮合劑，NaH由于化學(xué)性質(zhì)活潑，在生產(chǎn)使用過程中存在易燃、易爆的風(fēng)險，生產(chǎn)工藝安全性差，在生產(chǎn)安全要求日趨嚴格的今天，已經(jīng)不能適應(yīng)現(xiàn)有安全的要求，需要在工藝方面進行改進。本文闡述了一種工藝操作簡便，工藝安全性高的合成阿德福韋酯中間體的方法，并對其結(jié)構(gòu)采用1HNMR進行確證。

1 實驗部分

圖1 現(xiàn)有阿德福韋合成路線

1.1 儀器與試藥

所用試劑均為工業(yè)級別，水為純化水，數(shù)字熔點儀，電子分析天平，循環(huán)水式真空泵，直熱電熱套，定時電動攪拌器，電熱真空干燥箱，核磁共振儀(BRUKER ARX.500MHz德國BRUKER公司)等。

1.2 實驗原理(見圖2)

圖2 阿德福韋反應(yīng)方程式

1.3 實驗步驟

1.3.1 室溫下，在三口燒瓶中將100.0g化合物（Ⅱ）溶于400 mL DMF中，然后冷卻至5～10℃，維持溫度加入23.5 g氨基鋰后攪拌0.5h，然后加熱至25～30℃，維持溫度攪拌2h后，加入49.2g氯化鎂再攪拌1h；升溫至50～60℃，維持溫度攪拌反應(yīng)4h；再升溫至70～80℃，然后加入250.0 g化合物（Ⅲ），維持溫度攪拌反應(yīng)4h；待反應(yīng)完畢后，降至室溫，向混合液中加入60.0 g冰乙酸，于70℃以下，減壓蒸餾除去溶劑；向殘余物種加入500 mL二氯甲烷和100 mL水，攪拌1h后，過濾，濾餅用20 mL二氯甲烷淋洗，合并濾液，攪拌0.5h后靜置分層，取二氯甲烷層，減壓蒸餾除去溶劑，得到殘余物即化合物（Ⅳ），收率為63.4%。

1.3.2 室溫下，向上步得到的化合物（Ⅳ）中加入650 mL氫溴酸，然后加熱至90～95℃，攪拌反應(yīng)4h后，冷卻至室溫，再攪拌0.5h后，過濾并用300mL二氯甲烷淋洗濾餅，合并濾液后，分液取水相；于20～30℃下，水相用50%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至2.5～3，維持溫度攪拌 1h 后，冷卻至 0～5℃，然后再攪拌4h；過濾，濾餅用100 mL冷水淋洗；將得到的固體溶于900 mL水中，然后加熱至完全溶解，稍冷后，加入2.7g活性炭，維持溫度攪拌15min，然后趁熱過濾，將濾液冷卻降溫至0～5℃，維持溫度攪拌4h，過濾，濾餅用50 mL冷水淋洗，將過濾得到的固體在70～75℃下真空干燥，得寶色粉末狀固體，收率為75.2%；對產(chǎn)物進行了核磁共振氫譜分析：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.11(s，1H，Ar-H)，7.98(s，1H，C-H)，3.91(m，2H ，CH2)，3.76(s，2H，CH2)，3.2(m，1H，CH)，1.16(s，3H，CH3)。

2 結(jié)果與討論

2.1 底物與氨基鋰、氯化鎂反應(yīng)時間的考察

將100g化合物（Ⅱ）和氨基鋰和氯化鎂按照上文中描述方式投入三口瓶中，分別于50～60℃條件下反應(yīng)1h、2h、4h和6h，再繼續(xù)后續(xù)反應(yīng)，所得產(chǎn)品的收率如表1。

表1 反應(yīng)時間對產(chǎn)物收率的影響

由表1可見，當(dāng)反應(yīng)時間在1h、2h兩個時間考察點時，收率呈逐漸上升趨勢，到反應(yīng)時間為4h后，產(chǎn)品收率沒有明顯變化，標明在50～60℃條件下，4h能夠反映完全，因此，該步驟最佳反應(yīng)條件為：在50～60℃條件下，4h能夠反映完全，得到活性中間體。

2.2 活性中間體與化合物（Ⅲ）反應(yīng)溫度的考察

在上述反應(yīng)條件下，考察活性中間體與化合物（Ⅲ）反應(yīng)溫度對該步驟產(chǎn)品收率的影響。分別考察該反應(yīng)在 50～60℃、60～70℃、70～80℃、80～90℃條件下以點板追蹤反應(yīng)終點所需的反應(yīng)時間，反應(yīng)時間如表2。

表2 與化合物（Ⅲ）反應(yīng)溫度的考察

由表2可見：隨著反應(yīng)溫度的升高，產(chǎn)品的反應(yīng)至終點的時間減少，但是根據(jù)TLC點板追蹤發(fā)現(xiàn)，溫度升高會導(dǎo)致產(chǎn)品雜質(zhì)的生產(chǎn)。綜合反應(yīng)的雜質(zhì)情況以及反應(yīng)時間，確定70～80℃為最佳反應(yīng)時間。

3 結(jié)論

本實驗通過兩步反應(yīng)，找到了較為適合工業(yè)化生產(chǎn)的條件，即氨基鋰、氯化鎂與底物的反應(yīng)時間為4h時，反應(yīng)溫度在50～60℃條件下能夠得到高收率的產(chǎn)物；另外，活性中間體與化合物（Ⅲ）在70～80℃，反應(yīng)4h時，產(chǎn)品雜質(zhì)較少且反應(yīng)時間短。綜合以上兩種反應(yīng)條件，將易燃的NaH替換相對安全且溫和的氨基鋰，使工藝的安全性有所提高，為工業(yè)化放大生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。