陳本川

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

世界衛(wèi)生組織(WHO)國際癌癥研究機構(International Agency for Research on Cancer，IARC)根據(jù)所制定的關于癌癥發(fā)生及死亡的《GLOBOCAN2018評價標準》，對全球20個具有地理差別的區(qū)域，185個國家，36種主要癌癥進行調研和評估，并提出癌癥負擔現(xiàn)狀報告。預測2018年全球將新增1810萬例癌癥患者，970萬例癌癥患者將死亡。到21世紀末，癌癥將成為全球頭號“殺手”，是阻礙人類預期壽命延長的最大“攔路虎”。排名首位的腫瘤是肺癌，發(fā)病率和致死率均居首位，肺癌占所有癌癥發(fā)病率11.6%，約209.4萬例；死亡率18.4%，約176.1萬例。在東亞地區(qū)，中國肺癌發(fā)病率和死亡率處于首位，高于日本和韓國。男性和女性肺癌發(fā)病率年齡標準化風險率(age-standardized risk，ASR)分別為223.0和182.6，從出生至74歲，罹患肺癌的累計風險因子為23.0%和18.3%；肺癌死亡率ASR為166.6 和 95.2，從出生至74歲，肺癌死亡累計風險因子為17.3 %和10.0%。非小細胞肺癌(non- small cell lung cancer， NSCLC) 包括腺癌、鱗癌、腺鱗癌、大細胞癌和肉瘤樣癌，是肺癌最常見的組織學類型， 占所有肺癌80%～85%?；颊呔驮\時多處于中晚期，失去手術治療時機， 5 年生存率僅15%[1]。 Lorlatinib暫譯名為勞拉替尼，其他譯名為洛拉替尼，代號PF- 06463922，英文化學名為(10R)-7-amino-12-fluoro-2，10，16-trimethyl-15-oxo-10，15，16，17-tetrahydro-2H-4，8-(metheno)pyrazolo[4，3-h][2，5，11] benzoxadiaza-cyclotetradecine-3-carbonitrile，中文化學名為(10R)-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氫-2H-4，8-(次甲基橋)吡唑并[4，3-h][2，5，11]苯并氧雜二氮雜十四熳環(huán)-3-甲腈。

勞拉替尼(lorlatinib)由美國輝瑞(Pfizer)制藥有限公司研制，是第三代治療非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)新藥，具有對間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)和c-ros原癌基因1(c-ros oncogene 1，ROS1)雙重受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)強抑制作用，用于治療既往接受過至少一種ALK抑制藥治療，如第一代ALK抑制藥克唑替尼(crizotinib)或第二代ALK抑制藥塞瑞替尼(ceritinib)和鹽酸阿來替尼(alectinib)等，但病情繼續(xù)進展的ALK陽性和(或)ROS1陽性轉移性NSCLC患者。美國食品藥品管理局(FDA)于2015年10月授予勞拉替尼罕用藥(orphan drug)的認定；該藥2017年4月27日獲得FDA的NSCLC突破性治療藥資格和優(yōu)先審評的待遇，并于2018年11月2日被批準上市，片劑商品名為Lorbrena?；日本藥政管理部門，醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)于2018年9月21日批準其上市，片劑商品名為ロルラチニブ?；歐洲藥品管理局(EMA)下屬人用藥品委員會(Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP)在2019年2月底財政年度會議紀要中，對勞拉替尼的安全性和有效性持正面意見，建議EMA批準上市，制劑的商品名將命名為Lorviqua?[2-5]。

1 非臨床藥理毒理學[2-5]

1.1致畸、致突變 勞拉替尼尚未進行致癌性試驗。體外人淋巴母細胞TK6試驗有細胞遺傳毒性，大鼠骨髓微核試驗呈陽性，體外細菌逆轉突變Ames試驗為陰性[2-5]。

1.2對生殖能力的影響 尚未對勞拉替尼進行影響生育能力的專項研究。動物試驗，在重復給藥的毒性試驗研究中，分別給予雄性大鼠和雄性犬勞拉替尼15和 7 mg·kg-1·d-1，按藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，約相當于人用臨床推薦劑量口服勞拉替尼100 mg的8倍和2倍的接觸量，觀察到雄性大鼠和雄性犬的生殖器官出現(xiàn)毒性反應，包括睪丸、附睪和前列腺質量較低，睪丸管狀變性或萎縮，前列腺萎縮，和(或)附睪出現(xiàn)炎癥，但雄性動物生殖器官的毒性反應可逆。初步胚胎-胎仔發(fā)育研究表明，在孕兔器官形成期飼喂勞拉替尼15 mg·kg-1，按AUC估算，約≥3倍人用推薦劑量100 mg的接觸量，使孕兔流產(chǎn)，完全喪失妊娠能力。喂飼劑量為勞拉替尼 4 mg·kg-1，約相當于人用推薦劑量的0.6 倍，出現(xiàn)植入數(shù)丟失率增加及胎仔肢體旋轉，腎臟畸形，圓頂頭，高弓形腭骨和腦室擴張等畸形。給孕大鼠喂飼勞拉替尼4 mg·kg-1，其藥物接觸量約≥5倍人用推薦劑量，使雌性鼠完全喪失懷孕能力。喂飼劑量為1 mg·kg-1，約相當于人用推薦劑量，出現(xiàn)植入數(shù)丟失率增加，胎仔質量減輕及胎仔胃裂、肢體旋轉、多余足指和血管異常等畸形[2-5]。

1.3動物毒理藥理學 分別給予大鼠和犬勞拉替尼15和2 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，約相當于人用臨床推薦劑量，口服勞拉替尼100 mg的8倍和0.5倍的接觸量，觀察到兩種動物隨著肝臟膽管的增生和擴張以及胰腺的腺泡萎縮，出現(xiàn)腹部膨脹、皮疹、膽固醇和三酰甘油升高。這些不良反應在停藥恢復期內可逆[3]。

2 臨床藥理毒理學[2-5]

2.1作用機制 用于治療NSCLC的勞拉替尼是間變性淋巴瘤激酶(ALK)和c-ros原癌基因1(ROS1)雙重受體酪氨酸激酶(RTK)抑制藥。其中，ALK是含1620個氨基酸的蛋白質，與受體酪氨酸激酶同屬于胰島素受體激酶家族成員之一，由跨膜和胞質酪氨酸激酶結構域組成，在各種惡性腫瘤細胞中，ALK有異常表達。NSCLC中的ALK突變主要由ALK基因與棘皮動物微管相關蛋白樣4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4)的融合引起的，EML4-ALK融合體能誘發(fā)一系列下游通路相關信號激活，起到致癌驅動因子的作用，導致NSCLC發(fā)生。

ROS-1是另一種受體酪氨酸激酶，其進化過程與ALK密切相關，兩者在激酶結構域內有49%氨基酸序列的同源性，ALK是NSCLC治療的重要靶點。勞拉替尼是ALK和ROS1新型可逆性三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)競爭性抑制藥，通過擾亂ALK和ROS1介導的信號通路，抑制ALK 和ROS1在NSCLC細胞的過度表達，達到抑制NSCLC增長的作用[2-5]。

2.2藥效學

2.2.1體內外抗非小細胞肺癌的活性 勞拉替尼對野生型ALK抑制常數(shù)(Ki)為<0.07 nmol·L-1，活性高于克唑替尼、塞瑞替尼和鹽酸阿來替尼；對克唑替尼耐藥的ALK的突變體，包括有高度耐藥性的ALK抑制藥G1202R，仍有很強的抑制活性，Ki為<0.9～1.0 nmol·L-1。在轉化為過度表達耐克唑替尼的ALK突變體G1269A和L1196M的肺癌細胞系及從患者攜帶耐克唑替尼、塞瑞替尼或鹽酸阿來替尼突變體分離的細胞系中，勞拉替尼的抑制作用均優(yōu)于克唑替尼。對于小鼠異體移植ALK融合激酶驅使生成的皮下腫瘤，勞拉替尼在優(yōu)于克唑替尼抑制腫瘤增長作用的劑量范圍內，其抗腫瘤活性與劑量呈正相關。在NSCLC腦轉移模型中，勞拉替尼能誘導顱內EML4-ALK腫瘤的過度表達，與克唑替尼和鹽酸阿來替尼比較，延長小鼠的存活期。勞拉替尼能越過血腦屏障，在腦轉移模型中能增強其抗腫瘤活性。勞拉替尼對重組ROS1激酶的Ki<0.025 nmol·L-1，抑制活性高于克唑替尼、塞瑞替尼和鹽酸阿來替尼；在體外，勞拉替尼對細胞表達ROS1融合變體及難治性突變體，如門衛(wèi)基因突變體(gatekeeper mutation)，如對ROS1G2032R和ROS1G2026M突變體有很強的抑制作用。在體內，勞拉替尼對小鼠皮下異種移植模型表達FIG-ROS1(S)， CD74-ROS1及克唑替尼耐藥CD74-ROS1G2032R突變體的抑制活性明顯高于其他ALK抑制藥，P≤0.025。在體內，勞拉替尼對FIG-ROS1驅使形成的惡性膠質瘤有抗腫瘤活性。在體內外勞拉替尼對克唑替尼耐藥的ALK驅使生成的神經(jīng)母細胞瘤均有很強的抑制作用[2-5]。

2.2.2藥物接觸量與患者反應的關聯(lián) 根據(jù)編號B7461001試驗所得的數(shù)據(jù)，服用推薦劑量勞拉替尼，達到穩(wěn)態(tài)時，觀察到發(fā)生與接觸藥物相關的3或4級高膽固醇血癥和任何3或4級不良反應；隨著勞拉替尼接觸量的增加，不良反應可能相應增大[3]。

2.2.2心臟電生理學 編號為B7461001試驗研究，295例患者每天口服勞拉替尼推薦劑量100 mg，經(jīng)心電圖測量PR間期變化，從基線增加至最大均值為16.4 ms，兩側90%置信區(qū)間上限CI=19.4 ms，其中，284例患者，基線的PR間期<200 ms，開始服勞拉替尼治療時，有41例(14%)患者，PR間期延長≥200 ms，PR間期延長與血漿藥物濃度呈相關。275例患者接受推薦劑量活性評估，有3例患者(1%)出現(xiàn)房室傳導阻滯[2-5]。

2.3藥動學 在口服勞拉替尼10～200 mg，每天一次，相當于0.1～2.0的倍臨床推薦劑量，達到最大血漿藥物濃度(Cmax)與劑量呈正相關，AUC與劑量的增加略低于正相關。癌癥患者口服勞拉替尼推薦劑量，Cmax與變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)為577 ng·mL-1(42%)，AUC0-24h與CV為5650 ng·h·mL-1(39%)。穩(wěn)態(tài)時比單次口服的清除率增加，提示有自身誘導作用[2-5]。

2.3.1吸收 單次口服勞拉替尼100 mg，達到Cmax的中位時間(tmax)為1.2 h，范圍0.5～4 h，qd，口服勞拉替尼100 mg，0.5～23 h后達到穩(wěn)態(tài)。勞拉替尼口服吸收迅速，與靜脈給藥比較，口服絕對生物利用度均值為81%，90%CI=(75.7，86.2)%。進食高脂高熱餐服藥，[約4180焦(J)，1.0 J=0.24卡cal]，627 J來自蛋白質，1025 J來自碳水化合物和(2090～2508)J來自脂肪，對勞拉替尼的藥動學無臨床意義的影響。qd，口服勞拉替尼100 mg，體內藥物接觸量超過抑制野生型的ALK及包括G1202R在內的ALK突變體所預期的抑制濃度[2-5]。

2.3.2分布 在體外，血漿藥物濃度為2.4 μmol·L-1，勞拉替尼與血漿蛋白的結合率為66%，血與血漿的比值為0.99，腦脊液與血漿的比值為0.75。單次靜脈給藥后，穩(wěn)態(tài)的分布容積(Vss)均值與變異系數(shù)(coefficient of Variance，CV)為305 L (28%)[2-5]。

2.3.3消除 單次口服勞拉替尼100 mg，其血漿半衰期均值與CV為24 h(40%)，單次口服勞拉替尼100 mg，其口服清除率(CL/F)與CV為11 L·h-1(35%)，穩(wěn)態(tài)的清楚率均值與CV為18 L·h-1(39%)，提示勞拉替尼有自體誘導作用[2-5]。

2.3.4代謝 在體外，勞拉替尼主要被CYP3A4 和 UGT1A4酶代謝，CYP2C8， CYP2C19， CYP3A5和UGT1A3酶的代謝量較少。在血漿中，存在有勞拉替尼的酰胺基和芳香醚鍵氧化斷裂的苯甲酸代謝物(M8)，根據(jù)人體14C質量平衡研究，估算循環(huán)中有21%放射性氧化代謝物M8，而M8無藥理活性[2-5]。

2.3.5排泄 單次口服帶放射性的勞拉替尼100 mg，從尿中回收48%放射性物質，內有<1%為原形藥，而從糞便回收41%放射性物質，約有9%為原形藥[2-5]。

2.3.6特殊人群藥動學 患者年齡19～85歲、性別、體質量、輕度至中度腎損傷[CLcr=30～89 mL· (min)-1]及輕度肝損傷[總膽紅素≤正常值上限(upper limits of normal ，ULN)]，AST > ULN或總膽紅素>1.5倍ULN，AST為任意值)或代謝酶為CYP3A5及CYP2C19表型等對于勞拉替尼的藥動學都無任何臨床意義的影響[3]。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 開發(fā)公司計劃對勞拉替尼用于治療NSCLC進行18項臨床試驗，其中，2項數(shù)據(jù)不全，累計納入1268例受試者。其中，Ⅰ期臨床8項215例，Ⅰ/Ⅱ期臨床1項334例，Ⅱ期臨床6項439例，Ⅲ期臨床1項280例。在FDA批準上市之際，尚有7項臨床試驗正在進行中或在作最后的數(shù)據(jù)處理，預計2020年底可完成全部臨床試驗。開發(fā)公司僅公開報道2份研究結果，為Ⅰ期臨床勞拉替尼劑量篩選試驗及Ⅱ期臨床治療NSCLC初步結果；Ⅲ期臨床療效確證將于2020年12月完成[2-8]。

3.1.1臨床實驗入選標準 ①年齡≥18 歲。②組織學或細胞學確診局部晚期或轉移性 ALK陽性和(或)ROS1陽性NSCLC患者， 至少有1 個顱外可測量的靶病變，且未經(jīng)過放療。若NSCLC已發(fā)生CNS 轉移，需處于無癥狀，目前不需要皮質類固醇治療或劑量穩(wěn)定或劑量減少至≤10 mg，qd。潑尼松或等效藥物；此前已診斷，并完成治療，隨機分組前放療或手術的急性不良反應完全恢復，針對這些轉移的皮質類固醇治療至少已經(jīng)停止4周，神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定；或磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)顯示軟腦膜疾病(leptomeninges disease，LMD)或癌性腦膜炎( carcinomatous meningitis，CM)及細胞學基線腦脊髓液(cerebrospinal fluid，CSF)陽性。③隨機分組前提供已采集存檔的甲醛溶液固定石蠟包埋 (formalin fixed paraffin-embedded，F(xiàn)FPE)組織樣本，如果無存檔樣本，必須強制性重新活檢。④此前未進行系統(tǒng)性NSCLC治療，包括靶向藥物、服用血管生成抑制藥、免疫治療或化療。如果隨機分組前12個月以上已完成治療，允許給予NSCLC輔助或新輔助治療。⑤美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS)評分為 0，1 或 2級。⑥有足夠的骨髓功能：絕對中性粒細胞計數(shù)(ANC)≥1 500·(mm3)-1或≥1.5 × 109·L-1；血小板計數(shù)≥100 000·(mm3)-1或≥100 × 109·L-1；血紅蛋白≥90 g·L-1。⑦有足夠的胰腺功能：血清總淀粉酶≤1.5倍ULN)，若總淀粉酶>1.5倍ULN，但在ULN范圍內，患者可入組；血清脂肪酶≤ 1.5倍ULN。⑧有足夠的腎功能：血清肌酐≤1.5倍ULN或預計肌酐清除率估算值≥60 mL·(min)-1。⑨有足夠的肝功能：血清總膽紅素≤1.5 倍ULN；AST和ALT≤2.5倍ULN，若出現(xiàn)NSCLC肝轉移，AST和ALT≤5.0倍ULN。⑩此前放療的急性不良反應嚴重程度已恢復至基線或常見不良反應標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE) ≤1級，除非研究者認為對患者構成安全風險的不良反應。篩選時有生育能力的女性患者孕檢為陰性，對于輸卵管結扎女性患者將視為具有生育能力；不具備生育能力的女性患者，無其他病理或生理原因，正常停經(jīng)至少連續(xù) 12 個月，可根據(jù)血清促卵泡激素(Follicle- Stimulating Hormone，F(xiàn)SH)證實處于絕經(jīng)后狀態(tài)或有病歷記載已接受子宮切除或雙側卵巢切除術及醫(yī)學證實患者卵巢衰竭。患者親筆簽署知情同意書，并愿意遵循安排的隨訪、治療計劃、實驗室檢查和其他程序[2-8]。

3.1.2臨床實驗排除標準 ①有脊髓壓迫癥，除非患者通過治療達到良好的疼痛控制，在隨機分組前4周內神經(jīng)系統(tǒng)功能穩(wěn)定或恢復。②隨機分組前4周內接受重大手術。一般小手術操作可入選試驗，但需要有足夠的時間達到充分的傷口愈合。③隨機分組前2周內接受放療，包括立體定向或部分腦部放療;隨機分組前4周內已完成全腦部放療或隨機分組前48 h內接受CNS外的姑息性放療。④胃腸道異常，不能服用口服藥物，需要靜脈內營養(yǎng)；既往手術操作影響吸收或接受全胃切除或胃束帶術；患有活動性炎癥性胃腸道疾病、慢性腹瀉、癥狀性憩室病和吸收不良綜合征；此前6個月內接受活動性消化性潰瘍疾病治療。⑤已知既往或懷疑對研究藥物及其制劑中任何成分產(chǎn)生重度超敏反應史。⑥有臨床意義的活動性細菌、真菌或病毒感染，如感染乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)及人類免疫缺陷病毒(HIV)或罹患獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)相關疾病。⑦入組前3個月內，患有活動性或臨床意義的心血管疾病，腦血管意外、卒中、心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、充血性心力衰竭及PR間期>220 ms。⑧隨機分組前一個月，患者有急性胰腺炎的易感特征，例如有未受控制的高血糖和膽結石癥。⑨有廣泛播散性、雙側或存在3或4級間質性纖維化或間質性肺疾病病史，包括肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、間質性肺疾病、閉塞性細支氣管炎和肺纖維化等。⑩患有嚴重的急性或慢性精神疾病。隨機分組前3年內，患有除NSCLC之外的活動性惡性疾病，罹患非黑色素瘤皮膚癌、原位宮頸癌、乳頭狀甲狀腺癌、乳腺原位小葉癌、原位導管癌或局限性前列腺癌。接受勞拉替尼或克唑替尼首次劑量前12 d內同時服用已知強CYP3A抑制藥，強 CYP3A 誘導藥，治療指數(shù)窄的P-gp 底物和治療指數(shù)窄的CYP3A底物。進入研究前 2 周內或在研究期間參加其他相關研究性藥物的臨床試驗。妊娠期、哺乳期女性患者。有生育能力的男、女性患者不愿意或不能在整個研究期間及服末次劑量后至少 90 d 內使用本研究規(guī)定的兩種高效避孕方法[2-8]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 ①根據(jù)盲法獨立中央審查(blinded independent central review，BICR)評價無疾病進展生存期(progression-free survival，PFS)，時限為開始治療至33個月。PFS的定義為從隨機試驗至病歷記載首次發(fā)生疾病客觀進展或任何原因死亡的時間。②患者總體和顱內客觀應答率(objective response，OR)的百分率，時限為3年。OR的定義根據(jù)實體瘤應答評價標準(response cvaluation criteria in solid tumor，RECIST) 1.1版(v.1.1)確定為完全應答(complete response，CR) 或部分應答(partial response，PR)；顱內的OR，根據(jù)BICR提交的結果只考慮腦內的病變[2-8]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①總體生存期(overall survival，OS)，時限為開始研究至第125個月。OS的定義為從隨機研究之日至發(fā)生任何原因死亡時間的間隔。②根據(jù)研究者評估PFS，時限為從開始研究至33個月。PFS定義為從隨機研究之時至首次病歷記載疾病進展或任何原因死亡時間的間隔，以先發(fā)生者為準。③BICR和研究者評估OR，時限為從開始研究至33個月。OR的定義為按RECIST v 1.1版，記錄從隨機試驗至疾病進展或開始用新抗癌藥治療的CR或PR的時間間隔。④顱內客觀應答率(intracranial objective response，IC-OR)，時限為從開始研究至33個月。IC-OR的定義為BICR參照修訂RECIST v 1.1版的標準，評估顱內至少一個病灶的子組患者，記錄從隨機試驗至疾病進展或開始用新抗癌藥治療的CR或PR。⑤顱內疾病進展時間(intracranial time to progression，IC-TTP)，時限為從開始研究至33個月。IC-TTP的定義為BICR評估病歷記錄從隨機試驗至首次出現(xiàn)新腦轉移或原腦轉移進展為顱內疾病進展的時間間隔。⑥應答持續(xù)時間(duration of response，DR)，時限為從開始研究至33個月。DR的定義為按RECIST v 1.1版，BICR評估病歷記錄首次CR或PR至腫瘤客觀進展或任何原因死亡的時間間隔，以先發(fā)生者為準。⑦腫瘤應答時間(time to tumor response，TTR)，時限為從開始研究至33個月。TTR的定義為BIRC確定從開始隨機試驗至首次病歷記載并隨后證實CR或PR的時間間隔。⑧臨床獲益應答率(clinical benefit response，CBR)，時限為從開始研究至33個月。CBR的定義為BIRC確認任何時間最佳整體應答率CR或PR，或者從隨機試驗至疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)至少24周。⑨研究者評估的PFS2，時限為從開始研究至45個月。PFS2的定義為從隨機研究至疾病進展，隨后全身首次服用新抗腫瘤治療或任何原因死亡，以先發(fā)生者為準。⑩不良事件(adverse event，AE)，按美國國家癌癥研究院常見不良反應分級標準(NCI-CTCAE)v 4.03版，分級統(tǒng)計需緊急治療的不良事件，時限為從開始研究至33個月。實驗室檢測異常，按(NCI-CTCAE)v 4.03版統(tǒng)計實驗室檢測異?；颊邤?shù)。時限為從開始研究至33個月。生命體征(血壓、脈搏)和體質量，時限為從開始研究至33個月。匯總實際數(shù)值及從基線的變化值。心電圖(ECG)，時限為從開始研究至33個月。匯總實測數(shù)值及從基線的變化值。心電圖或多門電路探測掃描(multiple gated acquisition scan，MUGA)，時限為從開始研究至33個月。匯總實測數(shù)值及從基線的變化值。眼科學檢查，時限為從開始研究至33個月。匯總檢查結果的變化值。生活質量調查問卷EORTC QLQ-C30，EORTC QLQ LC13，及歐洲五維健康量表(EQ-5D-5L)評估患者的生活質量，時限為從開始研究至33個月。匯總絕對分值及從基線的變化值。腫瘤組織生物標志物。時限為從開始研究至33個月。匯總基線水平和變化值。外周血循環(huán)游離的脫氧核糖核酸(circulating free eeoxyribonucleic acid，cfDNA)。時限為從開始研究至33個月。匯總基線水平和變化值[2-8]。

3.2臨床試驗一 臨床編號NCT01970865為一項不間斷的、多中心、開放標簽、單一勞拉替尼用藥組的2期臨床試驗，招募276例晚期或轉移性 ALK陽性和(或)ROS1陽性NSCLC患者，其中一例在服首次劑量前死亡，余275例，ALK陽性患者228例，ROS1陽性患者47例。根據(jù)此前治療用藥狀況分為7個試驗組，分別為EXP1組為首次治療的患者(n=30)、EXP2組為此前僅用克唑替尼治療(n=27)、EXP3A組為此前克唑替尼聯(lián)用抗腫瘤化療藥(n=32)、EXP3B為經(jīng)一種第二代ALK酪氨酸激酶抑制藥治療，聯(lián)或不聯(lián)用抗腫瘤化療藥(n=28)、EXP4組為經(jīng)2種ALK酪氨酸激酶抑制藥治療，聯(lián)或不聯(lián)用抗腫瘤化療藥(n=65)、EXP5為經(jīng)3種ALK酪氨酸激酶抑制藥治療，聯(lián)或不聯(lián)用抗腫瘤化療藥(n=46)和EXP6組為ROS1陽性患者使用任何治療方法(n=47)。各組所有患者口服勞拉替尼100 mg，每天一次，直至疾病進展或不能耐受不良反應[2-7]。

3.2.1患者疾病基線特征 合并患者同類項，A組為原EXP1(n=30)、B組為原EXP2～3A(n=59)、C組為原EXP3B(n=28)、D組為原EXP4～5(n=111)、E組為原(EXP2～5(n=198)、F組為原EXP6(n=47)和G組為匯總所有病例(n=275 )。按各組順次列舉相關數(shù)據(jù)：年齡均值與SD分別為57.4歲(12.1%)、54.9歲(12.5%)、55.0歲(11.6%)、51.9歲(11.5%)、53.2歲(11.9%)、52.8歲(12.9%)和53.歲(12.1%)。女性為13例(43%)、39例(66%)、16例(57%)、62例(56%)、117例(59%)、27例(57%)和157 例(57%)。ECOG行為狀態(tài)評分0級為13例(43%)、28例(47%)、15例(54%)、46例(41%)、89例(45%)、17例(36%)和119例(43%)；1級為16例(53%) 30例(51%) 13例(46%) 59例(53%) 102例(52%) 28例(60%) 146例(53%)；2級為1例(3%)、1例(2%)、0%、6例(5%)、7例(4%)、2例(4%)和10例(4%)?；€時出現(xiàn)腦轉移病例數(shù)為8例(27%)、37例(63%)、13例(46%)、83例(75%)、133例(67%)、25例(53%)和166例(60%)?；€腦轉移病灶數(shù)：1～3處為4例(50%)、13例(35%)、4例(31%)、34例(41%)、51例(38%)、10例(40%)和65例(39%)；4～6處為2例(25%)、12例(32%)、6例(46%)、25例(30%)、43例(32%)、11例(44%)和56例(34%)；7～9處2例(25%)、7例(19%)、3例(23%)、14例(17%)、24例(18%)、2例(8%)和28例(17%)；≥10處為0%、5例(14%)、 0%、10例(12%)、15例(11%)、2例(8%)和17例(10%)；中位數(shù)為3 (1～6)處、5 (3～7)處、6 (3～6)處、4 (2～7)、5 (2～7)、4 (2～5)和5 (2～7)。曾接受過放療為6例(20%)、30例(51%)、12例(43%)、83例(75%)、125例(63%)、23例(49%)和154例(56%)。曾做腦定向放射治療為2例(7%)、19例(32%)、8例(29%)、59例(53%)、86例(43%)、15例(32%)和103例(37%)。之前接受化療方案數(shù)：未做為29例(97%)2例(41%)、15例(54%)、26例(23%)、65例(33%)、11例(23%)和105例(38%)；1項為1例(3%)、30例(51%)、10例(36%)、43例(39%)、83例(42%)、12例(26%)和96例(35%)；2項為0%、2例(3%)、2例(7%)、26例(23%)、30例(15%)、13例(28%和43例(16%)；3項為0%、3例(5%)、1例(4%)、8例(7%)、12例(6%)、10例(21%)和22例(8%)；≥4項為0%、0%、0%、8 (7%)、8 (4%)、1 (2%)和9 (3%)。之前服ALK或ROS1酪氨酸激酶抑制藥治療方案數(shù)：未服為30例(100%)、0%、0%、0%、0%、13例(28%)和43例(16%)；1個為0%、59例(100%)、28例(100%)、0%、87例(44%)、30例(64%)和117例(43%)；2個為0%、0%%、0%、65例(59%)、65例(33%)、2例(4%)和 67例(24%)；3個為0%、 0%、 0%、42例(38%)、42例(21%)、2例(4%)和44例(16%)；≥4個為0%、0%、0%、4例(4%)、4例(2%)、0%和4例(1%)[2-7]。

3.2.2臨床療效評價 ①晚期ALK陽性NSCLC患者總體療效：A組為原EXP1(n=30)、B組為原EXP2～3A(n=59)、C組為原EXP3B(n=28)、D組為原EXP4～5(n=111)、E組為原(EXP2～5(n=198)。按各組順次列舉如下：完全應答(CR)分別為1例(3%)、1例(2%)、1例(4%)、2例(2%)和4例(2%)；部分應答(PR)為26例(87%)、40例(68%)、8例(29%)、41例(37%)和89例(45%)。病情穩(wěn)定(SD)為2例(7%)、10例(17%)、10例(36%)、38例(34%)和58例(29%)。疾病客觀進展為1例(3%)、6例(10%)、7例(25%)、20例(18%)和33例(17%)；不能確定為 0%、2例(3%)、2例(7%)、10例(9%)和14例(7%)。確認客觀應答率(OR=CR+ PR)及95%置信限分別為27例(90.0%)，95%CI=(73.5，97.9) %、41例(69.5%)，95%CI=(56.1，80.8) %、9例(32.1%)， 95%CI=(15.9，52.4) %、43例(38.7%)， CI=(29.6，48.5) %和93例(47.0%)，95%CI=(39.9，54.2) %。首次腫瘤應答中位時間與IQR，分別為1.4個月，IQR=(1.3～2.7)個月、1.4個月，IQR=(1.3～2.6)個月、1.4個月，IQR=(1.4～2.7)個月、1.4個月，IQR=(1.4～2.9)個月和1.4個月，IQR=(1.3～2.7)個月。應答中位持續(xù)時間與95%置信限為未公開報道(not reported， NR)，95%CI=(10.0，NR)個月、NR ，95%CI=(11.1，NR)個月、NR，95%CI=(4.1，NR) 個月、95%CI=NR (5.5，NR)個月和NR，95%CI=(11.1，NR)個月。隨訪期應答中位持續(xù)時間與IQR為6.9個月(5.6～12.5)個月、6.9個月(4.2～7.0)個月、7.0個月(5.6～8.3)個月、7.2個月(5.6～9.8) 個月和6.9個月(5.6～8.3)個月[2-7]。

②ALK陽性NSCLC患者顱內轉移的療效。病例數(shù)：A組(n=3)、B組(n=23)、C組(n=9)、D組(n=49)和F組(n=81)。完全應答(CR)分別為0%、5例(22%)、1例(11%)、10例(20%)和16例(20%)；部分應答(PR)為2例(67%)、15例(65%)、4例(44%)、16例(33%)和35例(43%)。病情穩(wěn)定(SD)為1例(33%)、3例(13%)、0%、17例(35%)和20例(25%)。疾病客觀進展為0%、0%、3 (33%)、4 (8%)和7 (9%)。不能確定為 0%、0%、1例(11%)、2例(4%)和3例(4%)。確認顱內客觀應答率(OR=CR+ PR)及95%置信限分別為2例(66.7%)，95%CI=(9.4，99.2) %、20例(87.0%)，95%CI=(66.4，97.2) %、5例(55.6%)，95%CI=(21.2，86.3) %、26例(53.1%)，95%CI=(38.3-67.5) %和51例(63.0%)，95%CI=(51.5-73.4) %。首次顱內腫瘤應答中位時間與IQR，分別為2.0個月，IQR=(1.2～2.7)個月、1.4個月，IQR=(1.3～1.4)個月、1.4個月，IQR=(1.4～2.6) 個月、1.4個月，IQR=(1.3～3.1)個月和1.4個月，IQR=(1.3～2.7)個月顱內持續(xù)應答中位時間與95%置信限為NR，95%CI=(NR，NR)、 NR，95%CI=(8.4，NR)個月、NR，95%CI=(4.1，NR) 個月、14.5個月，95%CI=(6.9～14.5) 個月和14.5，95%CI=(8.4～14.5)個月[2-7]。

③ROS1陽性NSCLC患者的療效。病例數(shù)(n=47)，其中，F(xiàn)1組為經(jīng)克唑替尼聯(lián)或不聯(lián)用化療治療過(n=34)， F2組為未經(jīng)治療(n=13)?？陀^應答率(OR)與95%置信限，分別26.5%，95%CI=(56.1，80.8) %和61.5%，95%CI=(33.9，54.2) %。無疾病進展生存期(PFS)與95%置信限，為8.5個月，95%CI=(4.4，18.0) 個月和21個月，95%CI=(4.2，26.7)個月。顱內轉移的療效，基線顱內腫瘤轉移的病例數(shù)F1組(n=19)，F(xiàn)，2組(n=6)。客觀應答率(OR)與95%置信限，分別為52.6%，95%CI=(28.9～75.6)%和 66.7%，95%CI=(22.3～95.7)%[2-7]。

④臨床試驗結論：勞拉替尼(lorlatinib)對未經(jīng)接受治療或接受過克唑替尼及第二代ALK酪氨酸激酶抑制藥治療，腫瘤已進展的ALK陽性或ROS1陽性的非小細胞肺癌患者，總體及顱內的應答率顯示出有實質性改善，可代表一種有效的治療選擇，用于ALK或ROS1陽性陽性的非小細胞肺癌的患者一線或后續(xù)治療[7]。

3.2臨床試驗二 臨床編號NCT01970865的Ⅰ期臨床試驗部分，是一項不間斷的，首次將勞拉替尼用于人體的開放標簽，單一用藥、劑量遞增、多中心試驗，為確定患者劑量受限毒性及為Ⅱ期臨床試驗建議適用劑量。納入54例未經(jīng)接受治療或接受過克唑替尼及第二代ALK酪氨酸激酶抑制藥治療，腫瘤已進展的NSCLC患者，其中，ALK陽性41例(75.9%)，ROS1陽性12例(22.2%)，另有1例(1.9%)ALK或ROS1狀態(tài)未定。起始劑量為勞拉替尼10 mg，每天一次，一個療程21 d，隨后勞拉替尼劑量遞增為10，25，50，75，100，150，200，250，300和 400 mg，每天服藥一次，每個劑量組≥3例患者。在200 mg劑量組出現(xiàn)劑量限制毒性，在第1療程中，患者未服用完16 d劑量，已出現(xiàn)2級神經(jīng)認知不良反應事件，包括言語表達困難和精神狀態(tài)減緩。故確定≥200 mg為受限劑量。按毒性受限劑量的≤0.33作為推薦劑量，重新以口服勞拉替尼100 mg，每天一次，評估53例NSCLC患者，其中41例ALK陽性NSCLC患者達到客觀應答率(OR)為19例(46.3%)，95%CI=(31，63)%；對于26例接受過≥兩中酪氨酸激酶抑制藥治療的患者，OR為11例(42.3%)，95%CI=(23，63)%。12例ROS1陽性患者中，包括7例經(jīng)克唑替尼治療過的患者，OR為6例(50.0%)，95%CI=(21，79)故建議2期臨床采用口服勞拉替尼100 mg，qd[2，5-6,8]。

4 不良反應概況

公司提供可評價勞拉替尼臨床試驗不良反應僅2份報告，累計329病例，其中，Ⅰ期臨床試驗劑量遞增試驗，納入54例，篩選不能耐受劑量的不良反應，為Ⅱ期臨床試驗推薦適宜的服藥劑量，Ⅱ期臨床試驗納入275例，為評價晚期或轉移性 ALK陽性和(或)ROS1陽性NSCLC患者的臨床療效，因試驗條件各異，患者罹患NSCLC的基線特征各不相同，只能分別列舉每項試驗所發(fā)生的不良反應[2，5-8]。

4.1臨床試驗一 可評價的病例數(shù)275例，最常見的、與治療相關的不良反應事件是高膽固醇血癥(224例，81.5%)，其次是高三酰甘油血癥(166例，60.4%)。與治療相關的嚴重不良反應事件19例(7.0%)，7例(2.5%)永久終止服藥，未報告死亡病例?！?.0%不良反應按1～2級、3級和4級不良反應事件順次列舉如下：高膽固醇血癥分別為181例(65.8.%)、39例(14.2%)和4例(1.4%)；高三酰甘油血癥為123例(44.7%)、36例(13.1%)和7例(2.5%)；水腫為113 (41.1%)、6 (2.2%)和0%；外周神經(jīng)病變?yōu)?7例(28.0%)、5例(1.8%)和0%；體質量增加為45例(16.4%)、5例(1.8%)和0%；影響認知為46例(16.7%)、3例(1.1%)和0%；影響情緒為39例(14.2%)、2例(0.7%)和0%；疲乏為35例(12.7%)、1例(0.4%)和0%；腹瀉為28例(10.2%)、1例(0.4%)和0%；關節(jié)痛為28例(10.2%)、0%和0%；AST升高為27 (9.8%)、1例(0.4%)和0%；眩暈為23例(8.4%)、2例(0.7%)和0%；ALT升高為22例(8.0%)、2例(0.7%)和0%；影響語言表達為19例(6.9%)、1例(0.4%)和0%；脂肪酶升高為10例(3.6%)、7例(2.5%)和1例(0.4%)；貧血為13例(4.7%)、2例(0.7%)和0%；淀粉酶升高為12例(4.4%)、2例(0.7%)和0%；貧血為13例(4.7%)、1例(0.4%)和0%；嘔吐為11例(4.0%)、1例(0.4%)和0%；呼吸困難為8例 (3%) 1例(0.4%)和0%；高血壓為4例(1.5%)、4例(1.5%)和0%；射血分數(shù)降低例為5例(1.8%)、1例(0.4%)和0%；高血糖癥為4例(1.5%)、2例(0.7%)和0%；局部水腫為4例(1.5%)、2例(0.7%)和0%[5-7]。

4.2臨床試驗二 可評價的病例數(shù)54例，發(fā)生≥2.0%不良反應按1～2級和3級順次列舉如下：高膽固醇血癥分別為32例(59.3%)和5例(9.3%)；高三酰甘油血癥為18例(33.3%)和3例(5.6%)；外周水腫為21例(38.9%)和0%；外周神經(jīng)病變?yōu)?1例(38.9%)和0%；影響認知為12例(22.2%)和1例(1.9%)，影響語言表達為10例(18.5%)和0%；脂肪酶升高為7例(13.0%)和2例(3.7%)；體質量增加為6例(11.1%)和(5.6%)；疲乏8例 (14.8%)和0%；影響情緒為8例(14.8%)和0%；淀粉酶高為7例(13.0%)和0%；AST升高為6例(11.1%)和1例 (2%)，便秘為7例(13.0%)和0%；耳鳴為7例(13.0%)和0%；視覺障礙為7例 (13.0%)和0%；水腫為6例(11.1%)和0%；惡心為6例(11.1%)和0%[2，5-6，8]。

5 適應證

勞拉替尼片劑適于治療間變性淋巴瘤激酶陽性(ALK+)轉移性NSCLC，并經(jīng)過克唑替尼和至少其他治療腫瘤轉移的ALK抑制藥或首先使用鹽酸阿來替尼(alectinib)或塞瑞替尼(ceritinib)治療腫瘤轉移性疾病后出現(xiàn)疾病進展的(NSCLC)。本適應證是根據(jù)臨床試驗研究獲得的患者對腫瘤的應答率和應答的持續(xù)時間而加速審批上市的；此適應證后繼批準有待于驗證性臨床試驗研究的獲益驗證和描述[2-5]。

6 劑量與服法[2-5]

6.1劑型與規(guī)格 勞拉替尼的制劑是薄膜包衣片，有2種規(guī)格，分別含無水勞拉替尼25或100 mg[2-5]。

6.2推薦劑量與用法[2-5]

6.2.1一般患者 每天一次，口服勞拉替尼片100 mg，是否與食物同服均可，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應為止。藥片應整片吞服，不可咀嚼、壓碎或劈開服用。若片劑破損、破裂或其他原因不完整，不能吞服。服藥應在每日同一時間服用，若丟失一次劑量，除非在次日服下一次劑量的4 h內攝取丟失的劑量，不允許在同一天時間內服2次劑量。服藥后發(fā)生嘔吐時，不能追加服藥劑量，需按服藥時間表服下一次劑量[2-5]。

6.2.2因不良反應調整劑量 首次減少劑量為口服勞拉替尼75 mg，qd；第二次減少劑量為口服勞拉替尼50 mg，qd；若患者不能耐受勞拉替尼50 mg，qd，將永久停止服藥[2-5]。

6.2.3因中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)不良反應調整劑量 1級不良反應，繼續(xù)服同劑量或暫停服藥，直至恢復至基線，在同樣劑量或下降一級劑量，恢復治療；2級或3級不良反應，暫停服藥，直至恢復0級或1級不良反應，下降一級劑量恢復治療；4級不良反應，將永久停止服藥[2-5]。

6.2.4因高脂血癥調整劑量 4級高膽固醇血癥或4級高三酰甘油血癥，暫停服藥，直至恢復至基線或≤2級，在同一劑量恢復治療；若嚴重的高膽固醇血癥和(或)高三酰甘油血癥復發(fā)，下降一級劑量恢復治療[[2-5]。

6.2.5因房室傳導阻滯調整劑量 2級房室傳導阻滯，暫停服藥直至PR間期≤200 ms，在下降一級劑量恢復治療。首次發(fā)生完全房室傳導阻滯，暫停服藥直至安裝心臟起搏器或PR間期≤200 ms，若安裝心臟起搏器，在同一劑量恢復治療，不裝心臟起搏器，在下降一級劑量恢復治療。完全房室傳導阻滯復發(fā)，安裝心臟起搏器或永久終止服藥[2-5]。

6.2.6因間質性肺病(ILD)調整劑量 任何級別的ILD，永久終止服藥。

6.2.7因其他不良反應調整劑量 1級或2級不良反應，在同一劑量或下降一級劑量繼續(xù)治療；3級或4級不良反應，暫停服藥，直至癥狀緩解至≤2級或基線，在下降一級劑量恢復治療[2-5]。

7 用藥注意事項與警示

7.1與強CYP3A誘導藥聯(lián)用將有嚴重肝毒性的風險 12例健康受試者接受單次服勞拉替尼，同時多次每天聯(lián)用強CYP3A誘導藥利福平(rifampin)，其中，10例(83.3%)受試者出現(xiàn)嚴重肝毒性；6例(50.0%)發(fā)生4級ALT或AST升高，4例(33.3%)3級ALT或AST升高，1例(8.3.%)2級ALT或AST升高。ALT或AST升高在3d 內出現(xiàn)，恢復至正常范圍的中位時間為15 d，范圍(7～34 d)；3級或4級ALT或AST升高在中位時間18 d，2級LT或AST升高在中位時間7 d恢復至正常范圍?；颊叻诶婺崧?lián)用強CYP3A誘導藥，開始服勞拉替尼之前，需在停服強CYP3A誘導藥3個血漿半衰期之后。應避免勞拉替尼與中等CYP3A誘導藥聯(lián)用，若不可避免，開始服勞拉替尼之后48 h，監(jiān)控AST、ALT和膽紅素；并在開始服藥 第一周至少檢測3次。取決于每種藥物的相對重要性，若肝毒性持續(xù)≥2級，應停服勞拉替尼或CYP3A誘導藥[2-5]。

7.2中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)廣泛的不良反應 患者接受勞拉替尼時會發(fā)生廣泛的CNS不良反應。包括癲發(fā)作、幻覺、認知功能改變、有自殺意念的情緒、影響語言表達功能和精神狀態(tài)及睡眠等。代號B7461001的臨床試驗，332例患者接受勞拉替尼任何劑量， 179例(53.9%)出現(xiàn)CNS不良反應，其中96例(28.9%)認知功能變化，7例(2.1%)為3級或4級嚴重病例；80例(24.1%)有情緒影響，8例(2.4%)嚴重病例；46例(13.9%)影響說話功能為，1例(0.3%)嚴重病例；23例(6.9%)產(chǎn)生幻覺，2例(0.6%)嚴重病例；7例(2.1%)心理狀態(tài)改變，6例(1.8%)嚴重病例；癲發(fā)作10例(3.0%)。CNS不良反應可能與其他功能合并出現(xiàn)，如影響睡眠33例(9.9%)。首次出現(xiàn)任何CNS不良反應的中位時間為1 d～1.7年。5例(1.5%)患者需永久終止服勞拉替尼，30例(9.0%)患者暫時停藥，27例(8.1%)減少服藥劑量[2-5]。

7.3高脂血癥 患者接受勞拉替尼治療出現(xiàn)血清膽固醇和三酰甘油升高。代號為B7461001的試驗研究，332例患者發(fā)生3級或4級總膽固醇升高。56例(16.9%)3級或4級三酰甘油升高，發(fā)生高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥的中位時間約15 d。23例(6.9%)患者需暫時停藥，10例(3.0%)患者需減少服藥劑量，266例(80.1%)患者開始服降脂藥物，開始服藥或增加服藥劑量在不良反應出現(xiàn)的中位時間21 d。服勞拉替尼之前及服藥后第1和第2個月及此后應定期監(jiān)控血漿膽固醇和三酰甘油。首次出現(xiàn)不良反應可暫停和恢復同一劑量；不良反應復發(fā)根據(jù)其嚴重性可恢復同一劑量或減少劑量[2-5]。

7.4房室傳導阻滯 代號B7461001試驗研究，295例心電圖基線正?；颊呓邮軇诶婺?00 mg，qd，可能出現(xiàn)PR期間延長和房室傳導阻滯。3例患者(1.0%)有房室傳導阻滯，1例(0.3%)為3級房室傳導阻滯，需安裝起搏器。開始服勞拉替尼前及服藥后應定期監(jiān)控心電圖，已安裝起搏器的患者出現(xiàn)房室傳導阻滯可減少劑量或同一劑量暫停和恢復治療，未安裝起搏器的患者，發(fā)生房室傳導阻滯復發(fā)，應永久停止用藥[2-5]。

7.5間質性肺病與肺炎 代號B7461001的試驗研究顯示，5例患者(1.5%)接受任何劑量的勞拉替尼治療，發(fā)生嚴重或威脅生命的間質性肺病(ILD)與肺炎，其中，4例(1.2%)患者為3級或4級，1例(0.3%)終止用藥。任何患者呈現(xiàn)ILD與肺炎指示性的呼吸癥狀惡化，如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱癥狀，應立即調查是否為ILD與肺炎，對懷疑ILD與肺炎的患者應立即暫停服藥，嚴重病例永久終止服藥[2-5]。

7.6胚胎-胎兒毒性 根據(jù)動物試驗和作用機制的研究，妊娠婦女服勞拉替尼對胎兒有傷害。孕大鼠和孕兔在器官形成期喂飼勞拉替尼100 mg，qd，按體表面積估算AUC，其藥物接觸量小于等于人用推薦劑量，其胚胎出現(xiàn)畸形，植入后丟失率增加及流產(chǎn)。應告知妊娠婦女，勞拉替尼對胎兒有潛在的危害；對有生育潛力的女性，服勞拉替尼治療期間及末次劑量后至少6個月使用非激素避孕藥，因勞拉替尼可使激素避孕藥失效；有生育潛能的男性，在女性伴侶治療期間及末次劑量后至少3個月服用有效的避孕藥[2-5]。

7.7哺乳期婦女用藥 尚無數(shù)據(jù)表明勞拉替尼及其代謝物存在于人及動物的乳汁中，影響喂養(yǎng)嬰兒及動物幼崽或乳汁的分泌。鑒于勞拉替尼潛在的嚴重不良反應，指導婦女在治療期間及服末次劑量后7 d 不哺乳喂養(yǎng)嬰兒[2-5。

7.8老年患者用藥 代號B7461001試驗研究，有295例患者接受勞拉替尼100 mg，每天一次，其中，有53例(18.0%)年齡≥65歲，雖然數(shù)據(jù)有限，但與較年輕的患者比較，其安全性和有效性并無臨床重大差異[2-5]。

7.9兒科患者用藥 尚未對兒科患者服用勞拉替尼的安全性和有效性進行評價，暫不推薦用藥[2-5]。

7.10肝損傷患者用藥 輕度肝損傷患者(總膽紅素≤ULN，AST>ULN或總膽紅素>1.0～1.5倍ULN，AST為任意值)無需調整勞拉替尼的推薦劑量；中至嚴重肝損傷患者推薦劑量尚未確定[2-5]。

7.11腎損傷患者用藥 輕或中度腎損傷患者，肌酐清除率Cockcroft-Gault估算CLcr=30～8 mL·(min)-1無需調整勞拉替尼劑量，嚴重腎損傷患者推薦劑量尚未確定[2-5]。

8 知識產(chǎn)權狀態(tài)與國內外研究進展

美國FDA對勞拉替尼及其制劑排他性保護期至2023年11月2日期滿，給予勞拉替尼片劑罕用藥的認定，用于治療既往接受過至少一種ALK抑制藥治療，但病情繼續(xù)進展的ALK陽性轉移性NSCLC患者，其排他性保護期至2025年11月2日期滿。研發(fā)公司在美國申請勞拉替尼品種專利US8680111和US9133215已授權，專利保護期至2033年3月5日期滿，相應中國專利CN104169286也已授權，專利期至2033年2月20日期滿。輝瑞制藥有限公司分別于2017年3月9日和2018年8月13日向國家藥品監(jiān)督管理局提出申請Lorlatinib片進口注冊證，經(jīng)國家藥品審評中心審核，已批準臨床驗證。該公司擬在中國開展2項臨床試驗。登記號CTR20181867為Lorlatinib治療局部晚期或轉移性 ALK 陽性非小細胞肺癌Ⅱ期研究。計劃招募100例中國病例，評估Lorlatinib(PF-06463922)單藥治療局部晚期或轉移性 ALK 陽性非小細胞肺癌對中國患者的療效和安全性。登記號CTR20171624為比較 Lorlatinib單藥治療和克唑替尼單藥治療用于晚期 ALK 陽性非小細胞肺癌患者一線治療的Ⅲ期、隨機、開放性研究。系跨國多中心臨床試驗，計劃招募計劃招募280例，其中，中國20病例。目的在于對未經(jīng)治療的晚期ALK陽性NSCLC 患者證明Lorlatinib單藥治療在延長無疾病進展生存期(PFS)方面優(yōu)于克唑替尼單藥治療。筆者尚未查閱到國內藥企仿制該品種的研究進展，已有某些高等院校申請多份制備工藝專利，尚在實審中。