楊金穎

天津市武清區(qū)中醫(yī)醫(yī)院制劑室 301700

創(chuàng)傷性腦損傷(Traumatic brain injury，TBI)是由各種原因創(chuàng)傷引起的腦組織損害，其發(fā)病率、病死率和致殘率均較高，是臨床常見(jiàn)疾病，其中中度TBI最為常見(jiàn)?；厣耦w粒是我院的院內(nèi)制劑，由人參、石菖蒲、鹿角、丹參、五味子等多味中藥組成，主要功效為補(bǔ)益五臟、化淤祛痰、開(kāi)竅通絡(luò)?；厣耦w粒對(duì)中度創(chuàng)傷性腦損傷有顯著的保護(hù)作用，它可以通過(guò)改善機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)、減輕微循環(huán)紊亂狀態(tài)、改善機(jī)體認(rèn)知功能，能抑制ICAM-1的表達(dá)來(lái)減輕其炎性反應(yīng)，還能通過(guò)遏制鈣超載、減輕NMDAR-1及AQP-4的過(guò)度表達(dá)來(lái)減輕其腦水腫情況。關(guān)于回神顆粒的研究較多，本文總結(jié)了回神顆粒對(duì)中度創(chuàng)傷性腦損傷的保護(hù)作用機(jī)制和近年來(lái)回神顆粒的臨床應(yīng)用，為更好地科研探索提供參考。

1 回神顆粒對(duì)中度創(chuàng)傷性腦損傷的保護(hù)作用機(jī)制

1.1 通過(guò)益氣扶正、活血化淤、開(kāi)竅醒神等作用治療TBI 崔俊波[1]將36例中度TBI患者隨機(jī)分為對(duì)照組18例(采用西醫(yī)基礎(chǔ)治療)和治療組18例(在西醫(yī)基礎(chǔ)治療加用回神顆粒)，結(jié)果治療組的總有效率為73.3%，對(duì)照組為40.0%，兩組無(wú)顯著性差異。但是，兩組同期比較的多個(gè)神經(jīng)量表評(píng)分卻有顯著差異，其中治療組格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)(3、7、15d)、簡(jiǎn)化急性生理學(xué)評(píng)分(SAPS)(7、10、15d)、殘疾分級(jí)評(píng)分(DRS)(7、15d)、格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(GOS)(7、10、15d)的改善均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明回神顆粒可以改善機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)、減輕微循環(huán)紊亂狀態(tài)，而且能改善機(jī)體認(rèn)知功能。

1.2 通過(guò)抑制ICAM-1的表達(dá)，遏制鈣超載、減輕NMDAR-1及AQP-4的過(guò)度表達(dá)來(lái)治療TBI 腦內(nèi)炎性反應(yīng)參與腦創(chuàng)傷后繼發(fā)性腦損傷及損傷修復(fù)階段，黏附分子ICAM-1的水平影響顱腦損傷早期炎性反應(yīng)損傷程度；創(chuàng)傷性腦水腫是TBI后最重要的繼發(fā)性病理生理反應(yīng)，與腦水腫密切相關(guān)的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性氨基酸谷氨酸離子型受體-N-甲基-D-天門冬氨酸受體1(NMDAR-1)和一種水通道蛋白(AQP-4)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明[2-4]，在轉(zhuǎn)錄水平上，回神顆粒抑制ICAM-1的表達(dá)；在分子水平上，回神顆粒能夠遏制鈣超載，并減輕NMDAR-1及AQP-4的過(guò)度表達(dá)；在NSS評(píng)分上，回神顆粒能夠明顯改善TBI大鼠的NSS評(píng)分，并改善其神經(jīng)功能和促進(jìn)大鼠的生長(zhǎng)發(fā)育。具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果[2-4]如下：崔俊波應(yīng)用液壓性腦損傷裝置建立中度TBI模型，創(chuàng)傷壓力為(170±10)kPa，作用時(shí)間為(20±2)ms，他隨機(jī)將大鼠分為6組：正常組、假手術(shù)組、模型3d組、模型7d組、治療3d組、治療7d組。治療3d組和治療7d組大鼠在創(chuàng)傷后立即用2ml藥液(其中含回神顆粒0.27g)灌胃1次，之后兩組均每日早晚各灌胃1次，2ml/次藥液。他采用RT-PCR檢測(cè)6組動(dòng)物損傷區(qū)腦組織內(nèi)ICAM-1、腦組織內(nèi)NMDAR-1和AQP-4的變化情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)模型組的ICAM-1表達(dá)、NMDAR-1及AQP-4的表達(dá)均較正常組顯著增加(P<0.01)，治療3d組的ICAM-1的表達(dá)較正常組顯著增加(P<0.01)，而治療7d組中ICAM-1表達(dá)的升高沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3d組與模型3d組比較，ICAM-1、NMDAR-1及AQP-4的表達(dá)均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療7d組與模型7d組比較，只有ICAM-1的表達(dá)明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。他采用雙光束熒光分光光度計(jì)測(cè)定6組動(dòng)物腦細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療3d組較模型3d組明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而模型3d組較正常組明顯升高(P<0.01)。他還采用光鏡和掃描電鏡觀察6組動(dòng)物腦損傷區(qū)腦細(xì)胞的病理形態(tài)學(xué)改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)模型組和兩個(gè)治療組均可見(jiàn)到明顯改變，而且兩個(gè)治療組較兩個(gè)模型組均明顯減輕。對(duì)于神經(jīng)損傷(NSS)評(píng)分，他分別于創(chuàng)傷后1d、3d、7d對(duì)正常組、假手術(shù)組、模型7d組和治療7d組進(jìn)行評(píng)分，分別于創(chuàng)傷后1d、3d對(duì)模型3d組和治療3d組進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)模型組和兩個(gè)治療組的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)NSS評(píng)分均明顯降低(P<0.01)，而且兩個(gè)治療組的NSS評(píng)分較兩個(gè)模型組明顯提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。對(duì)于稱取每只動(dòng)物的體重，他在造模前和取材前均分別稱重，結(jié)果模型組動(dòng)物體重較正常組明顯下降(P<0.01)，治療組動(dòng)物體重較正常組沒(méi)有明顯下降(P>0.05)，但比較每組動(dòng)物造模前和取材前體重，發(fā)現(xiàn)模型組體重明顯下降(P<0.01)，治療組體重明顯有所增加(P<0.01)。

2 回神顆粒的臨床應(yīng)用研究

2.1 對(duì)重型顱腦損傷腦保護(hù)作用 李傳勇等[5]對(duì)100例重型腦外傷患者隨機(jī)分成對(duì)照組40例(僅采用單純西醫(yī)治療)和研究組60例(在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上使用回神顆粒治療)，兩組患者一般資料差異無(wú)顯著性。 結(jié)果研究組治療總有效率為93.3%，顱壓恢復(fù)情況及昏迷轉(zhuǎn)醒時(shí)間上均明顯優(yōu)于對(duì)照組(總有效率為80.0%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明回神顆粒能保護(hù)重型顱腦損傷所致的腦神經(jīng)細(xì)胞破壞，可使患者血腫明顯吸收，并縮小水腫區(qū)及軟化灶，很大程度降低殘死率，提高生存質(zhì)量。

2.2 治療周圍神經(jīng)損傷 趙廷浩等[6]探討回神顆粒對(duì)周圍神經(jīng)損傷的治療效果，他們對(duì)清潔級(jí)Wistar大鼠行左側(cè)坐骨神經(jīng)鉗夾損傷，制成神經(jīng)損傷模型，造模成功后使用回神顆粒治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明回神顆粒能明顯促進(jìn)坐骨神經(jīng)損傷后神經(jīng)組織形態(tài)，并促進(jìn)失神經(jīng)支配腓腸肌肌細(xì)胞的恢復(fù)，回神顆粒組與模型組比較，腓腸肌肌細(xì)胞截面積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 對(duì)PC12細(xì)胞損傷的保護(hù)作用 回神顆粒含藥腦脊液能減輕Aβ25-35所致的PC12細(xì)胞損傷，具有細(xì)胞保護(hù)作用。劉江等[7]采用PC12細(xì)胞建立24h Aβ25-35所致?lián)p傷模型，將實(shí)驗(yàn)分成正常組、模型組，回神顆粒含藥腦脊液高劑量組(20%)、中劑量組(15%)和低劑量組(5%)以及空白腦脊液組。他們?cè)赑C12細(xì)胞中同時(shí)加入各劑量回神顆粒含藥腦脊液和20μmol/L Aβ25-35，培養(yǎng)24h后，使用MTT法檢測(cè)細(xì)胞活力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)回神顆粒含藥腦脊液各劑量組均比模型組能顯著提高Aβ25-35所致受損PC12細(xì)胞的生存率，且隨著濃度的增加，細(xì)胞存活率也逐漸提高，在20%濃度時(shí)達(dá)到最高。而且，回神顆粒含藥腦脊液可以在0～72h各時(shí)間點(diǎn)抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，但時(shí)間越早，其細(xì)胞凋亡率越低。張玉嶺等[8]采用腦脊液藥理學(xué)和PC12細(xì)胞培養(yǎng)相結(jié)合的方法，用回神顆粒含藥腦脊液在體外培養(yǎng)缺血缺氧損傷的PC12細(xì)胞，在PC12細(xì)胞損傷后的6h、12h、24h、72h，用流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)損傷的PC12細(xì)胞模型在損傷6h已經(jīng)開(kāi)始凋亡，24h則達(dá)到凋亡高峰，48～72h也仍然維持較高的水平。

2.4 治療血管性癡呆(VD) VD是腦血管疾病發(fā)生后的一種嚴(yán)重影響患者恢復(fù)的疾病。回神顆?？梢愿纳颇X組織的缺血缺氧狀態(tài)，并且恢復(fù)腦細(xì)胞的活力，治療效果可靠且持久。陳寶貴等[9]隨機(jī)將病例分為觀察組(118例，服用回神顆粒)，對(duì)照組(30例，服用西藥喜得鎮(zhèn))，采用國(guó)際通用智力量表(MMSE)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，觀察兩組患者在時(shí)間定向力、空間定向力、語(yǔ)言功能等方面的改善情況，結(jié)果觀察組總有效率為89.83%，對(duì)照組為60.00%，對(duì)兩組有效病例追蹤觀察6個(gè)月，好轉(zhuǎn)維持率觀察組為99.06%，對(duì)照組為83.33%，惡化率觀察組為0.94%，對(duì)照組為16.67%。此外，崔俊波等[10]觀察回神顆粒治療VD的臨床療效和MMSE積分改善情況，他們將患者隨機(jī)分為治療組(118例，應(yīng)用回神顆粒)和對(duì)服組(62例，應(yīng)用喜得鎮(zhèn))，結(jié)果發(fā)現(xiàn)回神顆粒組對(duì)于輕度和中度VD療效明顯優(yōu)于喜得鎮(zhèn)組，而對(duì)于重度VD則兩組無(wú)差異；對(duì)有效病例6個(gè)月隨訪表明回神顆粒組好轉(zhuǎn)維持率明顯優(yōu)于喜得鎮(zhèn)組。

2.5 治療急性高血壓腦出血 高血壓腦出血是由顱內(nèi)血腫及腦水腫所致的顱壓高及神經(jīng)元損傷。陳慧媧等[11]研究回神顆粒對(duì)該病的療效，53例發(fā)病72h內(nèi)的高血壓腦出血患者被隨機(jī)分為治療組31例(在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上加服回神顆粒)和對(duì)照組22例(采用西醫(yī)基礎(chǔ)治療)，兩組患者一般資料、神經(jīng)功能缺損及并發(fā)疾病比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果治療組有效率為90.3%，對(duì)照組為77.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。關(guān)于血腫吸收情況，在出血量相近的基礎(chǔ)上，治療組吸收量和吸收率方面均明顯高于對(duì)照組(P<0.001)。

2.6 治療中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ) 運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)是腦卒中較為常見(jiàn)的并發(fā)癥，回神顆粒明顯改善言語(yǔ)表達(dá)的流利性、復(fù)述、命名、書寫等各種能力，為治療中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)之良方。劉文通等[12]將79例中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)患者隨機(jī)分為對(duì)照組(采用西醫(yī)基礎(chǔ)治療)及治療組(在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服回神顆粒)，14d后治療組患者在言語(yǔ)表達(dá)的流利性、復(fù)述、命名、書寫等各方面的功能改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而且連續(xù)6個(gè)月服用回神顆粒的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

崔俊波建立中度TBI模型采用液壓性腦損傷裝置，液壓損傷法是密閉顱腔內(nèi)的壓力因?yàn)橐簤貉b置的驟然改變而間接造成的腦損傷。而是近十余年來(lái)應(yīng)用最廣的顱腦創(chuàng)傷模型就是利用動(dòng)物模型來(lái)模擬臨床腦損傷，其致傷機(jī)理類似于人類頭部撞擊后的腦變形。大鼠液壓沖擊腦損傷模型中動(dòng)物容易獲得，致傷能量測(cè)定簡(jiǎn)潔方便，具有較好的穩(wěn)定性和可重復(fù)性，能夠較好的重現(xiàn)臨床閉合性腦損傷。

ICAM-1是一種單鏈跨膜糖蛋白，屬于黏附分子免疫球蛋白超家族，它是評(píng)價(jià)顱腦損傷早期炎性反應(yīng)損傷程度的重要指標(biāo)。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，在多種炎性反應(yīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子、缺血和缺氧再灌注或者應(yīng)激反應(yīng)等刺激下，ICAM-1表達(dá)也會(huì)明顯升高。NMDAR-1是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性氨基酸谷氨酸離子型受體，它介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮毒性損傷與腦損傷的發(fā)生密切相關(guān)。水通道蛋白-4(AQP4)是一種膜通道蛋白家族成員，它在腦內(nèi)廣泛分布，對(duì)水跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有高度選擇性，在腦外傷、腦出血、腦炎、腦水腫的過(guò)程中起著十分重要的作用。AQP4是膠質(zhì)細(xì)胞、腦腦脊液及血管間的水調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)運(yùn)的重要物質(zhì)，對(duì)維持大腦水平衡起著重要作用，很有可能參與和介導(dǎo)了各種腦水腫的形成。

回神顆粒中人參性甘，微苦，平，歸肺、脾、心經(jīng)，能大補(bǔ)元?dú)?，補(bǔ)脾益肺，安神益智，為君藥；石菖蒲辛苦燥溫通，芳香走竄，不但有開(kāi)竅醒神之功，兼具化濕、豁痰，辟穢之效，鹿角味咸，性溫，歸肝、腎經(jīng)，具補(bǔ)腎助陽(yáng)，強(qiáng)筋健骨之功，二者共為臣藥；其他藥均為佐使藥。全藥合用共奏補(bǔ)益五臟，化瘀祛痰、開(kāi)竅通絡(luò)之功。

通過(guò)分析已有的文獻(xiàn)，回神顆粒在治療中度創(chuàng)傷性腦損傷、腦缺血和腦梗死、防治阿爾茨海默病有顯著效果，其作用機(jī)制包括改善腦組織缺血缺氧、抑制細(xì)胞凋亡保護(hù)腦細(xì)胞、促進(jìn)損傷神經(jīng)修復(fù)、促進(jìn)神經(jīng)功能和學(xué)習(xí)記憶功能、基因調(diào)控及基因表達(dá)等，對(duì)臨床的指導(dǎo)意義重大。但是，回神顆粒的藥味眾多，作用機(jī)制較復(fù)雜，對(duì)于其作用機(jī)制的研究還不夠深入、不夠透徹，尤其對(duì)中度創(chuàng)傷性腦損傷的研究機(jī)制相對(duì)不足，而且對(duì)有些疾病的作用機(jī)制還是空白?；厣耦w粒的藥理研究多是針對(duì)顆粒而言，沒(méi)有確切到具體的有效成分。所以應(yīng)進(jìn)一步研究回神顆粒的作用機(jī)制和有效成分，開(kāi)展更多的藥理實(shí)驗(yàn)，在分子水平和基因水平更深入地研究回神顆粒的作用機(jī)制，還可以更多的開(kāi)展臨床試驗(yàn)來(lái)深入研究回神顆粒的臨床療效，使回神顆粒的臨床研究更加完善，為回神顆粒的安全性評(píng)價(jià)和臨床研究提供更多科學(xué)數(shù)據(jù)。