胡曉云 趙斌江 劉鵬飛 李天佐

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院麻醉科（北京100038）

胸腔鏡手術(shù)患者術(shù)后疼痛劇烈，煩躁、咳嗽困難發(fā)生率高，容易出現(xiàn)睡眠紊亂，表現(xiàn)為快動眼睡眠明顯減少，覺醒時間增加，睡眠碎片化。睡眠紊亂會引起一系列心腦血管及神經(jīng)內(nèi)泌系統(tǒng)的并發(fā)癥，從而導(dǎo)致圍手術(shù)期病死率增加［1-2］。因此，如何提高術(shù)后鎮(zhèn)痛效果而改善睡眠質(zhì)量，從而減少并發(fā)癥顯得尤為重要。研究表明，右美托咪定復(fù)合舒芬太尼能提高術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，并改善術(shù)后患者的睡眠質(zhì)量［3-4］。有關(guān)右美托咪定復(fù)合地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛對患者的睡眠質(zhì)量的影響報道很少。本研究旨在探討右美托咪定復(fù)合地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛對胸腔鏡手術(shù)患者術(shù)后睡眠質(zhì)量及炎性反應(yīng)的影響，以期找到安全有效并能改善患者術(shù)后睡眠質(zhì)量的鎮(zhèn)痛方式。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并與患者及家屬簽署知情同意書。選擇期全麻下開胸手術(shù)患者120 例，ASA 分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡41～68 歲，體質(zhì)量50～82 kg，其中男78 例，女42例。排除標(biāo)準(zhǔn)：竇性心動過緩、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯；嚴(yán)重心腦肝腎疾??；精神障礙及長期服用鎮(zhèn)靜或安眠藥、抗抑郁藥的患者；術(shù)中大出血、嚴(yán)重低血壓或術(shù)后出現(xiàn)POCD 的患者。隨機分為兩組，實驗組：右美托咪定復(fù)合地佐辛靜脈自控鎮(zhèn)痛；對照組：地佐辛靜脈自控鎮(zhèn)痛。

1.2 麻醉方法 所有患者均不使用術(shù)前藥，入室后建立靜脈通道，常規(guī)監(jiān)測BP、HR、ECG、SpO2等，均采用靜脈-吸入復(fù)合全身麻醉。麻醉誘導(dǎo)：靜注咪噠唑侖0.05 mg/kg，舒芬太尼0.4 μg/kg，丙泊酚1.5～2 mg/kg，羅庫溴銨0.6 mg/kg，雙腔氣管插管后連接麻醉機行機械通氣，維持PETCO235～45 mmHg。麻醉維持：吸入1%～2%七氟醚，持續(xù)靜脈泵注瑞芬太尼和丙泊酚，維持麻醉BIS 監(jiān)測在40～60 之間，術(shù)中間斷靜注羅庫溴銨維持肌松。兩組患者手術(shù)結(jié)束前均由術(shù)者在切口處肋間、切口上下肋間及胸腔引流管肋間等處分別用0.375%羅哌卡因5 mL 進行肋間神經(jīng)阻滯。手術(shù)結(jié)束后所有患者均完全清醒，拔除氣管導(dǎo)管后，連接鎮(zhèn)痛泵。實驗組：配方為右美托咪定3 μg/kg+地佐辛1 mg/kg+恩丹司瓊8 mg+生理鹽水至100 mL。對照組：配方為地佐辛1 mg/kg+恩丹司瓊8 mg+生理鹽水至100 mL。兩組背景輸注流速2 mL/h，單次追加1 mL/次，鎖定時間15 min。鼓勵患者疼痛明顯時（靜息時VAS 評分＞3 分）按壓PCA 給予單次量1 mL，若患者PCA 鎮(zhèn)痛反應(yīng)不足，則靜脈注射芬太尼0.05 mg 補救。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄患者術(shù)后4、12、24 和48 h 安靜狀態(tài)下和咳嗽時的鎮(zhèn)痛評分，標(biāo)準(zhǔn)采用VAS 評分（0 分為無痛；10 分為無法忍受的劇痛）；記錄術(shù)后0～4 h、4～12 h、12～24 h、24～48 h 等不同時間段的PCIA 按壓次數(shù)及地佐辛消耗量、芬太尼補救量。（2）采用阿森失眠量表（AIS）評估患者術(shù)前晚和術(shù)后第1、2、3 天晚上的睡眠情況。該量表共包括睡眠時間、夜間蘇醒、比期望時間早醒、總睡眠時間、總睡眠質(zhì)量、白天情緒、白天身體功能、白天思睡等8 項，每項從無到嚴(yán)重分為：0 分、1 分、2分、3 分4 級評分，累計各項評分為AIS 總分（0～24分），分值越高，睡眠質(zhì)量越差。記錄術(shù)后頭暈、惡心嘔吐、呼吸抑制（RR ≤8次/min或SpO2＜90%）［5］、心動過緩等不良反應(yīng)發(fā)生情況；分別于麻醉前、術(shù)后4、24和48 h采集外周血，以ELISA法測定各時間點C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）的濃度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0 軟件包進行處理。計量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，其中正態(tài)分布資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布資料組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量、手術(shù)時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 一般情況比較Tab.1 Comparation of basic information ±s

表1 一般情況比較Tab.1 Comparation of basic information ±s

組別對照組實驗組例數(shù)60 60年齡（歲）53.4±7.6 52.8±6.8體質(zhì)量（kg）68.5±7.6 67.8±8.9性別（男/女，例）40/20 38/22手術(shù)時間（min）157.2±15.6 158.3±16.3

兩組患者睡眠情況比較：術(shù)后第1、2、3 天，兩組AIS 總分均較術(shù)前晚明顯升高（P＜0.01），但實驗組AIS 總分升高幅度明顯小于對照組（P＜0.01）；在入睡時間方面，實驗組患者術(shù)后第1 天入睡較術(shù)前晚明顯延遲（P＜0.01），術(shù)后第2、3 天基本恢復(fù)正常，而對照組術(shù)后第1、2、3 天入睡均較術(shù)前晚明顯延遲（P＜0.01），兩組比較有明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）；總睡眠時間方面，對照組術(shù)后第1、2、3 天均較術(shù)前晚顯著不足（P＜0.01），實驗組患者僅術(shù)后第1 天表現(xiàn)睡眠不足（P＜0.01），組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）（表2）。

表2 兩組患者睡眠情況比較Tab.2 Comparation of sleep quality between the two groups（n=60） ±s

表2 兩組患者睡眠情況比較Tab.2 Comparation of sleep quality between the two groups（n=60） ±s

注：與術(shù)前晚比較，aP＜0.01；與對照組同時點比較，bP＜0.01

指標(biāo)AIS 總分入睡時間總睡眠時間組別對照組實驗組對照組實驗組對照組實驗組術(shù)前晚5.5±1.0 5.6±1.2 0.8±0.5 0.8±0.3 0.7±0.4 0.8±0.6術(shù)后1 d 12.5±4.6a 8.3±2.0ab 2.5±0.5a 1.5±0.5ab 2.4±0.5a 1.6±0.4ab術(shù)后2 d 11.7±3.9a 7.5±1.8ab 2.3±0.4a 1.0±0.5b 2.0±0.6a 0.9±0.5b術(shù)后3 d 10.1±4.1a 6.8±1.5ab 2.3±0.2a 0.9±0.4b 2.0±0.4a 0.9±0.3b

兩組患者術(shù)后不同時點血清炎性因子比較：兩組血清CRP、IL-6 術(shù)后4、24、48 h 均較麻醉前明顯升高，但實驗組較對照組升高幅度?。≒＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者不同時點血清炎性因子水平比較Tab.3 Comparation of the serum level of inflammatory factors between the two groups at different time points（n=60） ±s

表3 兩組患者不同時點血清炎性因子水平比較Tab.3 Comparation of the serum level of inflammatory factors between the two groups at different time points（n=60） ±s

注：與麻醉前比較，aP＜0.05；與對照組同時點比較，bP＜0.05

指標(biāo)IL-6（ng/L）CRP（mg/L）組別對照組實驗組對照組實驗組麻醉前6.3±1.6 5.9±1.7 2.6±1.8 2.8±1.5術(shù)后4 h 40.3±4.7a 29.8±6.8ab 56.2±5.4a 40.7±6.1ab術(shù)后24 h 68.5±5.6a 49.6±4.4ab 89.7±9.8a 61.2±7.5ab術(shù)后48 h 50.6±6.8a 35.6±5.7ab 60.2±8.6a 42.5±7.6ab

兩組患者術(shù)后不同時點不同狀態(tài)下的VAS 評分及地佐辛消耗量、芬太尼補救量：兩組患者術(shù)后大多為輕度疼痛，少數(shù)為中度疼痛。術(shù)后4、8、12 h 實驗組患者在安靜和咳嗽時VAS 評分明顯低于對照組（P＜0.05）（表4），其術(shù)后各時間段鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)少于對照組（P＜0.05）（表5）。

表4 兩組患者不同時點不同狀態(tài)下的VAS 評分比較Tab.4 Comparation of VAS in different status between the two groups at different time points（n=60） ±s

表4 兩組患者不同時點不同狀態(tài)下的VAS 評分比較Tab.4 Comparation of VAS in different status between the two groups at different time points（n=60） ±s

注：與對照組同時點比較，bP＜0.05

狀態(tài)安靜時咳嗽時組別對照組實驗組對照組實驗組術(shù)后4 h 3.4±0.8 2.4±0.6b 3.8±0.7 2.5±0.5b術(shù)后12 h 4.0±0.9 2.7±0.8b 4.2±0.8 3.5±0.6b術(shù)后24 h 3.0±0.6 2.6±0.7 3.4±0.7 3.1±0.6術(shù)后48 h 3.2±0.9 2.5±0.6 3.0±0.8 2.8±0.5

表5 兩組患者術(shù)后各時點PCA 按壓次數(shù)及地佐辛消耗量、芬太尼補救量比較Tab.5 Comparison of PCA presses，diazoxine consumption and fentanyl remediation at different time points after surgery in the two groups（n=60） ±s

表5 兩組患者術(shù)后各時點PCA 按壓次數(shù)及地佐辛消耗量、芬太尼補救量比較Tab.5 Comparison of PCA presses，diazoxine consumption and fentanyl remediation at different time points after surgery in the two groups（n=60） ±s

注：與對照組同時點比較，bP＜0.05

指標(biāo)PCA 按壓次數(shù)地佐辛消耗量（mg）芬太尼補救量（mg）組別對照組實驗組對照組實驗組對照組實驗組術(shù)后4 h 3.2±0.9 1.5±0.6b 6.6±1.1 5.4±0.8b 0.13±0.09 0.09±0.08b術(shù)后12 h 6.2±0.9 4.9±0.8b 18.1±2.3 16.5±1.8b 0.25±0.13 0.14±0.11b術(shù)后24 h 9.5±0.6 4.5±0.7b 38.2±3.9 32.4±2.8b 0.29±0.17 0.18±0.12b術(shù)后48 h 8.7±0.9 5.0±0.6b 70.2±5.7 65.3±4.8b 0.31±0.21 0.20±0.17b

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：實驗組頭暈、惡心嘔吐發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05）（表6）。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab.6 Comparation of adverse reactions between the two groups 例（%）

3 討論

睡眠障礙是當(dāng)今外科手術(shù)患者普遍存在的現(xiàn)象，發(fā)生率高達69.7%，表現(xiàn)為入睡難、睡眠斷斷續(xù)續(xù)等臨床特點，從生理和心理上影響患者恢復(fù)健康［6］。有研究顯示，右美托咪定復(fù)合舒芬太尼用于經(jīng)腹子宮切除術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛，可減少淺睡眠和睡眠片段化，降低覺醒指數(shù)，提高睡眠效率和主觀睡眠質(zhì)量［3］。本研究選擇右美托咪定復(fù)合地佐辛用于胸腔鏡手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛，患者的睡眠質(zhì)量有明顯改善，與對照組單純地佐辛相比，入睡時間與總睡眠時間均有顯著改善。調(diào)節(jié)覺醒和睡眠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)位于大腦藍(lán)斑區(qū)。右美托咪定作用于藍(lán)斑核的α2 受體，能夠調(diào)節(jié)藍(lán)斑去甲腎上腺素系統(tǒng)的活動，引發(fā)且維持自然非快速動眼睡眠，其引起的大腦血流信號與自然狀態(tài)下的血流信號相似。全面降低患者腦皮質(zhì)過度覺醒水平，快速糾正機體紊亂的睡眠覺醒通路，從而改善患者睡眠質(zhì)量［7-8］。

目前術(shù)后鎮(zhèn)痛仍以阿片類藥物為主，其不良反應(yīng)如呼吸抑制、惡心嘔吐、皮膚瘙癢和尿潴留的發(fā)生率較高。地佐辛是人工合成的混合阿片受體激動-拮抗劑，對κ 受體完全激動，對μ 受體部分激動部分拮抗作用；不產(chǎn)生藥物依賴，且惡心嘔吐發(fā)生率低，對δ 受體無活性，臨床很少產(chǎn)生煩躁不安、焦慮等不適感［9］。而右美托咪定是一種高效、高選擇性及特異性的α2 受體激動劑，可激動交感神經(jīng)末梢和脊髓的α2 受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［10-11］，因此右美托咪定聯(lián)合地佐辛應(yīng)用時，由于作用于不同位點而產(chǎn)生協(xié)同的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。本研究實驗組選擇右美托咪定復(fù)合地佐辛靜脈鎮(zhèn)痛用于胸腔鏡手術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛，并與對照組地佐辛鎮(zhèn)痛進行對比研究，結(jié)果表明兩組術(shù)后大多為輕度疼痛，但實驗組術(shù)后4、12 h 的安靜和咳嗽時VAS 評分明顯低于對照組，鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)也明顯少于對照組（P＜0.05），地佐辛消耗量及芬太尼補救量均明顯小于對照組，提示右美托咪定復(fù)合地佐辛可有效減輕胸腔鏡手術(shù)患者的術(shù)后疼痛，并減少地佐辛的用量，與徐尚軍等［12］的研究結(jié)果一致。

胸科手術(shù)組織創(chuàng)傷引起的急性期反應(yīng)（acute phase response，APR）可導(dǎo)致炎癥細(xì)胞和炎性因子的激活和釋放，這些炎性因子可能在細(xì)胞和組織破壞中起到重要作用，最終導(dǎo)致急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征［13］。有研究結(jié)果表明，右美托咪定通過抑制炎性因子的釋放從而對肺有保護作用［14-16］。本研究觀察了兩種不同鎮(zhèn)痛方式對術(shù)后炎癥反應(yīng)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者術(shù)后CRP、IL-6 的水平較麻醉前明顯升高，這反映了胸科手術(shù)患者術(shù)后炎癥細(xì)胞激活，炎性因子釋放，但右美托咪定復(fù)合地佐辛組，顯著降低了CRP、IL-6 的升高幅度，表明右美托咪定在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用同時在一定程度上減輕了炎癥反應(yīng)。研究認(rèn)為炎性反應(yīng)在術(shù)后睡眠剝奪起重要作用［17］，因此本研究右美托咪定復(fù)合地佐辛改善睡眠質(zhì)量可能與其減輕炎性反應(yīng)有關(guān)，具體關(guān)聯(lián)機制有待進一步研究。

本研究結(jié)果顯示右美托咪定復(fù)合地佐辛患者取得良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果，同時還明顯降低術(shù)后鎮(zhèn)痛期間頭暈、惡心嘔吐的不良反應(yīng)發(fā)生率，可能與右美托咪定具有鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用，與地佐辛聯(lián)合使用時可減少地佐辛用量，從而降低地佐辛不良反應(yīng)有關(guān)。

本研究尚存在一些不足和局限性：（1）設(shè)置右美托咪定和地佐辛劑量單一，不能準(zhǔn)確反映兩者的量效關(guān)系；（2）對照組設(shè)置單一，具體的臨床應(yīng)用效果仍需進一步評估，下一步研究將增加組別，設(shè)置不同的右美托咪定劑量組及增加右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼作為對照，從而進一步探討其臨床效果及最佳配比。

總之，右美托咪定復(fù)合地佐辛用于胸腔鏡手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛，能達到良好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果的同時，可改善患者睡眠質(zhì)量，并在一定程度上減輕炎性反應(yīng)和減少術(shù)后不良反應(yīng)。