彭少林 楊水冰 楊井金 陸小玉 張玲 楊嬌嬌 唐維岳成思 楊康 熊靜妮 李玨笛 張美彪

1懷化市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科（湖南懷化418000）；2國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心懷化分中心（湖南懷化418000）；3吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院（湖南吉首416000）

隨著糖尿病的發(fā)病率迅速上升和糖尿病病程的逐步延長，糖尿病慢性并發(fā)癥隨之迅速增多，尤其是糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）發(fā)病率越來越高，輕者出現(xiàn)感覺障礙、運動障礙，肢體麻木疼痛等癥狀，重者易致糖尿病足，引起殘疾甚至截肢，對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴重影響［1］。研究發(fā)現(xiàn)［2］，胱抑素C（cystatin c，CysC）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）與DPN 的發(fā)生密切相關(guān)；前兩者相互間呈正相關(guān)，在以肌電圖作為金標準前提下，Hcy、CysC在DPN 發(fā)生發(fā)展過程中可起到監(jiān)測作用。目前，DPN 治療缺乏特異性手段，主要以活血化瘀、營養(yǎng)神經(jīng)等對癥治療為主。脈管復(fù)康膠囊為一重要制劑，其主要作用為通經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀，前期研究中主要將其用于血管病變治療，并未涉及神經(jīng)病變。故本研究以DPN 為切入點，旨在探討脈管復(fù)康治療后對DPN 患者Hcy、CysC、hs-CRP 三種血清學(xué)指標影響，為藥物治療提供更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，讓患者受益。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年2月至2016年12月31日在懷化市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的2 型糖尿病合并糖尿病周圍神經(jīng)病變患者180 例，用隨機數(shù)字表法分層區(qū)組隨機化分為三組，每組60例，分別為單藥治療組（A 組）、聯(lián)合治療組（B 組）、對照組（C 組）。所有入組對象均符合WHO 糖尿病診斷標準及DPN 診斷標準［3］，簽署知情同意書并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審批。隨訪6 個月，剔除失訪數(shù)據(jù)后最終得到A 組56 例（男30 例，女26 例，年齡49～63 歲），B 組54 例（男26 例，女28 例，年齡53～65 歲），C 組57 例（男34 例，女23 例，年齡51～64 歲）。

1.2 DPN 診斷標準與排除標準 DPN 診斷標準［3］：（1）糖尿病診斷明確；（2）神經(jīng)病變發(fā)生在確診糖尿病后；（3）有麻木、感覺障礙、疼痛等臨床癥狀和體征且符合DPN 表現(xiàn)；（4）以下5 項檢查中≥2項異常則診斷為DPN：①溫度覺異常；②足部感覺減退或消失；③振動覺異常；④踝反射消失；⑤神經(jīng)傳導(dǎo)速度有2 項或2 項以上減慢。排除標準：存在頸腰椎疾?。ㄈ缟窠?jīng)根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變）及腦血管疾病后遺癥（如腦卒中）；出現(xiàn)藥物、手術(shù)及其他代謝疾?。桓窳职屠C合征；伴有嚴重的心肝腎臟功能障礙；伴有嚴重動靜脈血管性病變（如靜脈栓塞、淋巴管炎）的患者；伴惡性腫瘤、妊娠、過敏者；近1 個月使用脈管復(fù)康膠囊及甲鈷胺者；近1 個月有使用大劑量糖皮質(zhì)激素者；最近1月內(nèi)參與其他臨床藥物試驗者；有精神、行為異常不能完成本研究者；未簽署知情同意書者。

1.2 治療方案 入組患者基礎(chǔ)治療措施基本一致（即糖尿病飲食運動療法+糖尿病健康教育+口服降糖藥/胰島素，他汀類藥物及ACEI 類藥物使用一致）。對照組口服甲鈷胺片（商品名為奇信，揚子江藥業(yè)集團南京海陵藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20052325）0.5 mg/次，3 次/d；聯(lián)合治療組口服甲鈷胺片（0.5 mg/次，3 次/d）+脈管復(fù)康膠囊（陜西東泰制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字Z20050719）1.8 mg/次，3 次/d；單藥治療組口服脈管復(fù)康膠囊（1.8 mg/次，3 次/d）。總療程6 個月。

1.3 主要觀察指標 （1）基本臨床資料：性別、年齡、體重指數(shù)、糖尿病病程、血脂、血壓、空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白。（2）檢測治療前后DPN 患者Hcy、CysC、hs-CRP 水平。（3）不良反應(yīng)記錄：記錄不良反應(yīng)事件及肝腎功能情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以表示，采用方差分析進行組間比較，然后用Student-Newman-Keuls 法進行兩兩比較，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。計數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前一般資料比較 各組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、糖尿病病程、血脂、血壓、空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05，表1）

2.2 各組治療后血糖控制情況 組內(nèi)比較中三組治療后血糖控制與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），組間比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05，圖1）。

表1 各組間一般資料比較Tab.1 Comparison of clinic characteristics among three groups ±s

表1 各組間一般資料比較Tab.1 Comparison of clinic characteristics among three groups ±s

組別例數(shù)C 組A 組B 組組別C 組A 組B 組57 56 54例數(shù)57 56 54年齡（歲）57.13±8.33 55.29±8.67 58.08±7.98收縮壓（mmHg）130.35±11.38 127.21±15.26 126.40±14.56男性［例（%）］34（59.6）30（53.6）26（48.1）舒張壓（mmHg）80.64±9.46 78.89±11.22 79.49±10.55身體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）26.36±6.35 25.09±3.62 24.10±3.53總膽固醇（mmol/L）4.42±1.30 4.57±0.95 4.71±1.21糖尿病病程（年）8.51±4.04 9.59±4.27 10.14±3.72甘油三酯（mmol/L）1.75±0.67 1.63±0.59 1.61±0.72空腹血糖（mmol/L）8.78±3.75 9.07±4.21 8.22±3.96高密度脂蛋白（mmol/L）2.43±0.91 2.37±0.73 2.59±0.58餐后血糖（mmol/L）16.05±6.35 15.59±5.89 16.23±5.38低密度脂蛋白（mmol/L）1.40±0.65 1.29±0.37 1.35±0.28糖化血紅蛋白（%）9.80±3.26 8.69±2.18 8.85±2.48

圖1 各組治療前后血糖控制情況比較Fig.1 Comparison of before and after treatment and three groups of FPG，2hPG，HbA1c

2.3 各組治療前后Hcy、CysC、hs-CRP 的變化情況 各組組內(nèi)治療后Hcy、CysC、hs-CRP 水平均較治療前下降且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。組間比較中，三組治療前Hcy、CysC、hs-CRP 濃度相互比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后聯(lián)合治療組的Hcy、CysC、hs-CRP 分別為（9.41 ± 1.93）μmol/L、（1.03 ± 0.47）mg/L、（6.96 ± 2.31）mg/L，均較單藥治療組及對照組明顯下降（Hcy 治療后F=3.843，P=0.023；CysC 治療后F=4.215，P=0.002；hs-CRP 治療后F= 2.631，P= 0.01）；單藥治療組Hcy、CysC、hs-CRP 水平較對照組低且差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 各組治療前后血清Hcy、CysC、hs-CRP 的比較Tab.2 Comparison of Hcy，CysC，hs-CRP among each group before and after treatment ±s

表2 各組治療前后血清Hcy、CysC、hs-CRP 的比較Tab.2 Comparison of Hcy，CysC，hs-CRP among each group before and after treatment ±s

注：與治療前比較，aP ＜0.05；治療后B 組與C 組比較，bP ＜0.05，B 組與A 組比較，cP ＜0.05

組別C 組A 組B 組Hcy（μmol/L）治療前13.80±4.26 14.57±3.32 14.41±3.18治療后10.29±2.19a 10.07±2.33a 9.41±1.93abc CysC（mg/L）治療前1.82±0.48 1.41±0.92 1.67±0.91治療后1.17±0.21a 1.13±0.44a 1.03±0.47abc hs-CRP（mg/L）治療前16.36±4.02 16.98±3.26 14.54±4.23治療后10.03±2.64a 8.75±3.53a 6.96±2.31abc

2.4 不良反應(yīng) 單藥治療組中出現(xiàn)1 例不良反應(yīng)，表現(xiàn)為腹瀉，經(jīng)調(diào)整劑量后患者癥狀消失；聯(lián)合治療組中發(fā)生1 例頭暈，經(jīng)改變服藥時間后好轉(zhuǎn)。未見嚴重心血管事件發(fā)生。

3 討論

DPN 起病隱匿且發(fā)病率高，疾病早期常無明顯臨床癥狀，大部分來醫(yī)院就診的患者往往出現(xiàn)麻木、疼痛、感覺異常、足部潰瘍的中晚期臨床癥狀，治療難度大、臨床療效欠佳、給自身帶來極大痛苦。目前DPN 的發(fā)病機制較多且復(fù)雜，主流觀點認為多元醇通路激活、終末糖基化產(chǎn)物損傷、氧化應(yīng)激、炎性介質(zhì)、微血管病變介導(dǎo)其發(fā)生發(fā)展。中醫(yī)理論認為糖尿病所引發(fā)的周圍神經(jīng)病變?yōu)榻?jīng)絡(luò)不暢、脈痹瘀滯而產(chǎn)生的麻木、疼痛［3］。研究發(fā)現(xiàn)，某些具有活血化瘀作用的植物藥及和中藥制劑也常被用于治療糖尿病微循環(huán)障礙，如紅花、丹參、銀杏葉等可以通過降低血液粘滯度、改善血液循環(huán)、阻止氧化應(yīng)激及清除氧自由基、抗凝及抗血栓等作用延緩疾病進展［4-5］。

Hcy 是一種含硫醇基的蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，研究發(fā)現(xiàn)其為DPN 的獨立危險因素［6-7］；高水平Hcy 在代謝過程當中會產(chǎn)生氧化應(yīng)激破壞毛細血管內(nèi)皮細胞功能，導(dǎo)致一氧化氮、前列環(huán)素等減少，而使神經(jīng)內(nèi)膜血管舒張功能障礙，局部血流缺乏引起神經(jīng)缺血受損［8］。CysC 是一種可以抑制Hcy 分解過程中酶的蛋白酶抑制劑，可以使Hcy分解受阻進而升高Hcy 濃度造成血管神經(jīng)損傷，有研究表明CysC 與DPN 發(fā)生呈正相關(guān)［9］。研究發(fā)現(xiàn)丹參［10-11］、雞血藤［12］能夠增加內(nèi)皮細胞內(nèi)源性一氧化氮合成酶的活性、促進高密度脂蛋白生成一氧化氮，后者在提高血管內(nèi)血流量、改善局部神經(jīng)血供等方面有重要作用；脈管復(fù)康膠囊中含有此兩味中藥成分且在下肢動脈閉塞癥患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)一氧化氮水平明顯提高、神經(jīng)血流灌注改善［13］。本研究中發(fā)現(xiàn)脈管復(fù)康膠囊治療前DPN 患者Hcy、CysC 水平差異無統(tǒng)計學(xué)差異（P0.05），治療后Hcy、CysC 水平較治療前降低，且聯(lián)合治療組下降更為顯著，推測脈管復(fù)康可能通過改善機體內(nèi)氧化應(yīng)激情況、增加舒血管因子一氧化氮等水平降低Hcy、CysC 水平，從而改善DPN 患者癥狀。

凝血、血小板激活、纖維蛋白原的水平增高導(dǎo)致的高凝狀態(tài)均會導(dǎo)致神經(jīng)病變。Hcy、高Hcy會破壞體內(nèi)凝血機制平衡，導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)，并發(fā)微血栓形成而加重神經(jīng)組織缺血缺氧損傷［14］。CysC 可致使機體纖溶系統(tǒng)紊亂，誘導(dǎo)血管平滑肌細胞增值，進而損傷血管內(nèi)皮細胞導(dǎo)致血管神經(jīng)病變［15］。一項系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)［16］，脈管復(fù)康中的丹參、乳香、沒藥可以通經(jīng)活絡(luò)、軟化血管，能夠解除血小板聚集、降低纖維蛋白原、改善血液高凝狀態(tài)，從而穩(wěn)定纖溶系統(tǒng)。本研究發(fā)現(xiàn)脈管復(fù)康治療后DPN 患者Hcy、CysC 水平降低，除了上述提到的改善氧化應(yīng)激狀態(tài)外，還可能與其抑制血小板激活、解除血液高凝狀態(tài)有關(guān)。

hs-CRP 是一種敏感性高而特異性低的炎性指標，在心血管疾病炎性損傷中起著重要監(jiān)測作用，近來的研究顯示其在糖尿病微血管病變中也有預(yù)測作用［17］。本研究顯示，治療后脈管復(fù)康膠囊治療組、脈管復(fù)康膠囊聯(lián)合甲鈷胺片治療組患者的hs-CRP 較治療前下降，并且脈管復(fù)康膠囊聯(lián)合甲鈷胺片治療組的hs-CRP 明顯低于單用脈管復(fù)康膠囊及甲鈷胺片組，提示DPN 發(fā)生過程中存在血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)參與，hs-CRP 是一種可用于DPN 監(jiān)測的有效血清學(xué)指標。同時，有研究發(fā)現(xiàn)［16，18-19］，脈管復(fù)康膠囊中的丹參、雞血藤存在抗炎作用，郁金及其提取物可通過抑制炎性反應(yīng)鎮(zhèn)痛，乳香聯(lián)合沒藥能夠提高抗炎效果［20］。因此，我們推測本研究中hs-CRP 降低可能與脈管復(fù)康膠囊的抗炎作用有關(guān)。

脈管復(fù)康膠囊是一種復(fù)方中藥制劑，前期研究多將其用于下肢動脈硬化閉塞癥、血栓閉塞性脈管炎的相關(guān)治療，并未涉及DPN 治療，微血管病變所致周圍神經(jīng)缺血缺氧、血流低灌注是DPN 發(fā)病的重要因素。本研究首次將脈管復(fù)康膠囊應(yīng)用于DPN 患者治療，明確其可改善DPN 患者癥狀及相關(guān)血清學(xué)指標水平，為藥物的臨床應(yīng)用提供了一定臨床參考依據(jù)。

本研究也存在一些局限性：首先，本研究進行了為期6 個月短期隨訪，結(jié)果提示脈管復(fù)康膠囊能夠降低DPN 患者上述三項指標水平，遠期效益評判暫時未獲得相關(guān)數(shù)據(jù)；其次，本研究樣本量不大，為單一中心的臨床研究，但入組患者基線資料比較未見統(tǒng)計學(xué)差異，降低了研究分組導(dǎo)致的選擇偏倚；此外，本研究并沒有對脈管復(fù)康膠囊降低Hcy、CysC、hs-CRP 的具體病理生理機制做進一步探討。因此，接下來仍需要開展更大樣本量的多中心研究及延長隨訪時間明確，同時可開展基礎(chǔ)實驗探討具體機制。

綜上所述，脈管復(fù)康膠囊能夠降低DPN 患者Hcy、CysC、hs-CRP 水平。脈管復(fù)康膠囊為一復(fù)合制劑，其主要成分丹參、雞血藤可能通過活血化瘀、抑制血小板激活、抗氧化應(yīng)激作用改善機制改善癥狀；乳香、沒藥、郁金可通過解除血液高凝狀態(tài)、抑制炎性反應(yīng)機制調(diào)節(jié)相關(guān)指標。因此脈管復(fù)康膠囊可能通過包括活血化瘀在內(nèi)的多種機制來發(fā)揮作用。同時，筆者發(fā)現(xiàn)此種效果聯(lián)合甲鈷胺片更佳，且無明顯不良反應(yīng)，提示兩者聯(lián)合更有利于臨床應(yīng)用。