張銘 巢浩界 樊菊香 蔣麗霞

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期間初次出現(xiàn)糖代謝異常，不包含在懷孕之前已經(jīng)存在的糖尿病。GDM是產(chǎn)科較為常見的并發(fā)癥，有數(shù)據(jù)顯示，中國GDM發(fā)病率約為5%～9%,而且近幾年來發(fā)病率不斷上升[1]。早產(chǎn)、流產(chǎn)、產(chǎn)后出血及新生兒體重過大等是GDM的近期危害[2]，產(chǎn)婦及其子女成年后患2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）的風(fēng)險增加等是其遠(yuǎn)期危害。近年來研究顯示，炎癥反應(yīng)與GDM發(fā)病密切相關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)與GDM有關(guān)的炎癥介質(zhì)主要有C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細(xì)胞介素 -6（interleukin-6，IL-6）等[3-5]。可溶性血紅蛋白清道夫受體（soluble CD163，sCD163）是單核細(xì)胞活化的標(biāo)志[6]，主要在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá)，

sCD163的生物學(xué)功能目前知之甚少，國內(nèi)外研究多認(rèn)為sCD163是一種新發(fā)現(xiàn)的炎癥因子。基于GDM病因尚未完全闡明以及炎癥反應(yīng)與GDM發(fā)病密切相關(guān)，本研究旨在探討GDM患者血清中sCD163表達(dá)及與GDM發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2017年5月—2018年5月在常州市婦幼保健院產(chǎn)科門診常規(guī)產(chǎn)檢并最終在本院分娩的37～41周單胎初產(chǎn)婦，經(jīng)75 g口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）檢查，診斷為GDM的孕婦60例為病例組（即GDM組）；隨機(jī)選取同期產(chǎn)科門診就診，且OGTT正常的孕婦60例為對照組〔即糖耐量正常（normal glucose tolerance，NGT）組〕。所有入選者均無基礎(chǔ)性疾病，既往無糖尿病史，本次妊娠無慢性炎癥及其他并發(fā)癥，無激素類藥物服用史，無吸煙史等。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《妊娠合并糖尿病診治指南（2014）》[7]，在妊娠 24～28 周先行 50 g葡萄糖負(fù)荷試驗（glucose challenge test，GCT），≥7.8 mmol/L 者行OGTT；若50 g GCT結(jié)果≥11.1 mmol/L，則檢測空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG），F(xiàn)BG≥5.1 mmol/L者可診斷GDM，如FBG正常則行75 g OGTT?；虿恍?0 g GCT，在妊娠24～28周直接行75g OGTT。75 g OGTT正常值：FBG＜5.1 mmol/L；口服葡萄糖后1 h、2 h血糖分別＜10.0 mmol/L、8.5 mmol/L。其中任意一點血糖檢測結(jié)果高于上述范圍，即可診斷為GDM。

1.3 方法

1.3.1 血液標(biāo)本的采集 采集所有受檢者空腹靜脈血5 mL，以3 500 r/min（離心半徑10 cm）離心8 min，分離血清，在1 h以內(nèi)完成。檢測FPG和血脂；剩余血清-20 ℃冰箱保存，待檢測空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）和 sCD163。

1.3.2 試劑及檢測方法 在貝克曼5821全自動生化分析儀上檢測FBG和血脂〔包括血清三酰甘油（triacylglycerol，TG）、血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-cholesterol，LDL-C）〕，所用試劑均由美國貝克曼公司提供；在羅氏602電化學(xué)發(fā)光儀上檢測胰島素；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清sCD163，批內(nèi)變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）和批間 CV分別為 2.6%～4.9%、6.3%～6.8%。所有的樣本都使用雙孔檢測，CV超過10%均需要重新檢測，sCD163試劑盒購自美國R&D公司。

1.3.3 體檢 體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）＝體重（kg）/身高（m）2，采用穩(wěn)態(tài)模型〔穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model insulin resistance index，HOMA-IR）＝FPG×FINS/22.5〕計算HOMA-IR。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，經(jīng)軟件正態(tài)性檢驗，檢測指標(biāo)結(jié)果服從近似正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，用Pearson分析進(jìn)行相關(guān)性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦一般臨床指標(biāo)比較 GDM組產(chǎn)前BMI高于NGT組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。但GDM組年齡、孕周及孕前BMI與NGT組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 兩組孕婦基礎(chǔ)指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組孕婦基礎(chǔ)指標(biāo)比較（±s）

產(chǎn)前BMI（kg/m2）NGT 組 60 27.47±2.96 39.14±0.53 20.53±1.67 25.78±3.08 GDM組 60 28.30±3.40 39.07±0.46 21.26±3.01 27.31±3.79 t值 1.43 0.77 1.64 2.43 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù)（例）年齡（歲）孕周（周）孕前BMI（kg/m2）

2.2 兩組孕婦血脂水平比較 GDM組HDL-C濃度明顯低于NGT組，TG濃度明顯高于NGT組（均P＜0.05）。與NGT組比較，GDM組的TC、LDL-C水平呈下降趨勢，但是差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表 2。

表2 兩組孕婦血脂水平比較（±s）

表2 兩組孕婦血脂水平比較（±s）

TC（mmol/L）組別 例數(shù)（例）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）NGT 組 60 6.05±1.02 3.31±0.93 2.03±0.62 2.77±0.76 GDM 組 60 5.99±1.44 3.93±1.87 1.63±0.43 2.58±0.83 t值 0.26 2.30 4.11 1.31 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.01 ＞0.05

2.3 兩組孕婦FINS、FBG、sCD163及HOMA-IR比較 GDM組FINS、HOMA-IR和sCD163水平均明顯高于NGT組（均P＜0.05），GDM組FBG水平高于NGT組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組孕婦FINS、FBG、HOMA-IR、sCD163比較（±s）

表3 兩組孕婦FINS、FBG、HOMA-IR、sCD163比較（±s）

FINS（mU/L）組別 例數(shù)（例）FBG(mmol/L) HOMA-IR sCD163（μg/L）NGT 組 60 12.46±7.29 3.93±0.84 3.15±1.19 29.35±12.67 GDM 組 60 19.75±9.35 4.19±1.27 3.67±1.23 42.96±19.88 t值 4.76 2.05 2.35 4.47 P值 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.01

2.4 相關(guān)性分析 GDM組血清sCD163濃度與產(chǎn)前BMI、TG、FINS和HOMA-IR呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)（r）分別為0.402、0.603、0.512、0.614，P值分別為0.032、0.007、0.027、0.002；與HDL 呈負(fù)相關(guān)，r為 -0.326，P值為0.034。

3 討論

GDM是圍產(chǎn)期比較常見的并發(fā)癥，對母嬰安全有一定危害。部分學(xué)者認(rèn)為，GDM是T2DM漫長自然進(jìn)程的早期階段，GDM患者后期繼發(fā)T2DM的風(fēng)險較高，GDM的病理生理學(xué)機(jī)制至今尚不明確，目前認(rèn)為胰島素抵抗及胰島素分泌不足是發(fā)病的主要因素，可能與胰島β細(xì)胞損害相關(guān)[8]。隨著對胰島素作用信號通路研究的深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)某些炎癥因子參與了GDM的發(fā)生發(fā)展，可能在機(jī)體胰島素抵抗以及T2DM發(fā)病機(jī)制中起重要調(diào)節(jié)作用[9]。

CD163屬于清道夫受體超家族的成員，是一種跨膜分子，在單核-巨噬細(xì)胞膜上被發(fā)現(xiàn)。CD163在體內(nèi)有兩種存在形式：一種形式是跨膜大分子，存在于單核-巨噬細(xì)胞膜上；另一種形式具有可溶性，存在于血漿或其他組織液內(nèi)?？缒ば虲D163是機(jī)體內(nèi)血紅蛋白的特異性清道夫受體，能特異性識別血紅蛋白與結(jié)合珠蛋白（haptoglobin，HP）形成的復(fù)合體，調(diào)節(jié)如白細(xì)胞介素-10（IL-10）、血紅素氧合酶-1等抗炎分子的表達(dá)[10]。炎癥等因素刺激能誘導(dǎo)單核細(xì)胞膜上的CD163分子脫落成為sCD163，sCD163與跨膜型CD163有同質(zhì)性，但其具體作用尚未完全明確。有研究證實，sCD163濃度在T2DM和肥胖患者血清中升高，是膿毒癥早期敏感指標(biāo)[11]。

本研究通過檢測妊娠晚期GDM組和NGT組患者FBG、血糖、胰島素及sCD163等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)GDM組TG明顯高于NGT組，HDL-C明顯低于NGT組，與已有研究證實TG升高是GDM患者獨立于年齡和BMI的危險因素，且孕婦TG濃度與新生兒出生體重呈正相關(guān)，通過控制孕婦機(jī)體TG濃度可降低超重新生兒發(fā)生率[12]的結(jié)論相符。HDL-C一直被認(rèn)為對降低心血管疾病發(fā)病率具有一定的正性作用。有研究表明，GDM孕婦妊娠期高血壓疾病的發(fā)病率比正常孕婦高2～4倍[13]，低水平的HDL-C表達(dá)可能是其原因之一。本研究結(jié)果還顯示，GDM組FINS、sCD163濃度及HOMA-IR均高于NGT組，血清 sCD163濃度與產(chǎn)前 BMI、TG、FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)。T2DM和GDM的發(fā)病機(jī)制之一是發(fā)生胰島素抵抗及其導(dǎo)致的機(jī)體血糖、血脂代謝紊亂，共同構(gòu)成了T2DM和GDM的病理生理基礎(chǔ)，對此結(jié)論，業(yè)內(nèi)已達(dá)成共識。肥胖和妊娠均可引起胰島素抵抗。本研究結(jié)果表明，有較為嚴(yán)重的胰島素抵抗現(xiàn)象存在于GDM孕婦體內(nèi)，炎癥因子sCD163在機(jī)體的胰島素抵抗中發(fā)揮了重要作用，sCD163濃度升高可能是GDM的發(fā)病機(jī)制之一，在GDM的發(fā)生發(fā)展過程中，可能存在sCD163和高TG的共同作用。

綜上所述，本研究證實了sCD163濃度的變化與GDM患者胰島素抵抗關(guān)系密切，可能參與了GDM的發(fā)生發(fā)展過程。在接下來的工作中將進(jìn)一步分析妊娠早期、中期孕婦血清中sCD163的表達(dá)水平，探討血清sCD163作為潛在指標(biāo)預(yù)測GDM的價值，同時從動物模型、細(xì)胞和分子等層面進(jìn)一步揭示sCD163介導(dǎo)GDM的病理機(jī)制，期望為GDM診斷及治療提供新的方向。