金 路，張海霞，葛衛(wèi)紅

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京210008

美羅培南為廣譜β內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物，尤其對(duì)革蘭陰性菌有強(qiáng)大的抗菌作用，因此被廣泛應(yīng)用于重癥感染患者。目前美羅培南的給藥劑量方案是通過(guò)健康人群、非肥胖患者或非重癥患者臨床實(shí)驗(yàn)獲得的藥動(dòng)學(xué)（pharmacokinetic，PK）數(shù)據(jù)制定的。然而，重癥患者的PK參數(shù)往往會(huì)發(fā)生改變，例如心輸出量的增加導(dǎo)致了藥物清除率（clearance，CL）的增加；腎臟或肝臟功能受損則會(huì)使CL下降；毛細(xì)血管滲漏造成了藥物表觀分布容積（volume of distribution，Vd）的增大[1]。肥胖可能進(jìn)一步加劇PK的變化：脂肪組織及體液的增加會(huì)導(dǎo)致Vd的增大，肥胖患者易發(fā)生的高血壓和糖尿病腎病則會(huì)降低藥物的CL[2]。因此，對(duì)肥胖重癥患者使用常規(guī)劑量可能導(dǎo)致抗菌藥物的血藥濃度不足或過(guò)高，從而造成抗感染療效不佳或發(fā)生不良反應(yīng)。

盡管全球范圍內(nèi)肥胖患者在增加，但是肥胖重癥患者美羅培南的給藥方案臨床研究仍然很薄弱。臨床醫(yī)生往往運(yùn)用傳統(tǒng)陳舊的公式進(jìn)行肥胖患者用藥劑量的計(jì)算，卻無(wú)法確保劑量的合適[3]。我院已常規(guī)進(jìn)行美羅培南的治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM），因此本研究回顧比較了重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）中的肥胖患者與非肥胖患者美羅培南的PK/PD達(dá)標(biāo)率，從而評(píng)估肥胖重癥患者美羅培南劑量是否需要調(diào)整。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選自我院ICU 2017年1月~12月應(yīng)用美羅培南的患者，分為肥胖組（體質(zhì)指數(shù)≥28 kg·m-2）38人，對(duì)照組（18.5 kg·m-2≤體質(zhì)指數(shù)<24 kg·m-2）37人。收集患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、疾病類(lèi)型、病原菌、生化指標(biāo)、急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）、序貫器官衰竭評(píng)分（sequential organ failure assessment，SOFA）、是否進(jìn)行腎臟替代治療（CRRT）等。

1.2 給藥劑量與血樣采集

兩組患者美羅培南的初始劑量都為1g q8h，靜滴3 h，之后根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行劑量調(diào)整。在第二天給藥前（T0）和靜滴結(jié)束后（T3）抽取3 mL靜脈血，立即以3000 r·min-1離心10 min，取血漿放入1.5 mL試管中，－80℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?/p>

1.3 藥物定量分析

采用高效液相色譜（HPLC法）連接紫外檢測(cè)器測(cè)定美羅培南的血藥濃度。

1.4 計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

由于美羅培南Vd較小、蛋白結(jié)合率很低，且?guī)缀跞繌哪I臟清除，故采用一室模型。將T0獲得的美羅培南谷濃度Cmin和T3獲得的峰濃度Cmax，使用WinNonlin5.2軟件（Pharsight Corporation，USA）計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

1.5 美羅培南PK/PD

將100%T>4MIC（給藥間隔時(shí)間內(nèi)美羅培南濃度一直大于4倍MIC值），即Cmin/MIC≥4作為靶目標(biāo)，得出超MIC值時(shí)PK/PD的達(dá)標(biāo)情況。根據(jù)美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)CLSI制定的《抗微生物藥物敏感實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)文件（2017版）》，美羅培南的藥敏試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為：MIC≤2.0μg·mL-1為敏感，4.0μg·mL-1為中介，≥8μg·mL-1為耐藥。故將Cmin≥8μg·mL-1作為PK/PD靶目標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用GrapmPad Prism 7軟件統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)連續(xù)變量采用中位數(shù)加四分衛(wèi)距 （interquartile range，IQR）的表示方式并使用t檢驗(yàn)。對(duì)分類(lèi)變量采用數(shù)值和百分比的表達(dá)方式并使用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。運(yùn)用二元回歸分析得到各參數(shù)對(duì)PK/PD達(dá)標(biāo)率的影響，獲得比值比（ORs）和95%置信區(qū)間（CIs）。以P≤0.05作為顯著性差異。

2 結(jié) 果

2.1 一般人口學(xué)資料與臨床指標(biāo)

本研究共納入75例ICU患者，分肥胖組38人，對(duì)照組37例，兩組間除了體重和BMI數(shù)值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其他人口學(xué)資料均無(wú)顯著差異。其中肺炎為主要的疾病類(lèi)型，在兩組間分別占47%和54%；而病原菌主要為銅綠假單胞菌，兩組的檢出率分別為32%和35%。見(jiàn)表1。

在美羅培南用藥第二天獲得的臨床指標(biāo)中，肌酐清除率、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、進(jìn)行CRRT治療人數(shù)的百分比均無(wú)顯著差異。見(jiàn)表2。

表1 患者人口學(xué)與一般臨床資料

表2 美羅培南使用第二天患者血藥濃度檢測(cè)的臨床指標(biāo)

2.2 美羅培南PK/PD結(jié)果

本研究共獲得美羅培南谷濃度數(shù)據(jù)75例，其中肥胖組38例，對(duì)照組37例。所有75名患者美羅培南的谷濃度變異系數(shù)達(dá)到75%，若按100%T>4MIC，即Cmin/MIC>4作為靶目標(biāo)，兩組的達(dá)標(biāo)率分別為78.6%和81.5%，無(wú)顯著性差異。見(jiàn)圖1（A）。

達(dá)標(biāo)率影響因素的多因素回歸分析顯示，年齡、性別、腎功能、APACHEⅡ評(píng)分、機(jī)械通氣治療均不構(gòu)成危險(xiǎn)因素，只與是否接受CRRT治療有顯著相關(guān)，P值為0.003。見(jiàn)表3。

因此，將患者分為CRRT肥胖者組（n=19），CRRT對(duì)照組（n=19），非CRRT肥胖組（n=19）、非CRRT對(duì)照組（n=18）進(jìn)行亞組分析。從圖1（B）中可以看出，在沒(méi)有接受CRRT治療的患者中，肥胖組的PK/PD達(dá)標(biāo)率為73.7%；而對(duì)照組為100%，P=0.009。進(jìn)行CRRT治療的患者中，肥胖組和對(duì)照組的達(dá)標(biāo)率分別為84.2%和88.9%，兩組無(wú)顯著性差異。

圖1 肥胖組與對(duì)照組美羅培南C min與MIC的比值

表3 影響PK/PD達(dá)標(biāo)率的影響因素分析

將T0獲得的美羅培南谷濃度Cmin和T3獲得的峰濃度運(yùn)用一室模型計(jì)算得到各組間藥動(dòng)學(xué)的參數(shù)差異，見(jiàn)表4~6。分別從表中看出，總的肥胖組和對(duì)照組的分布容積（Vd）、清除率（CL）、半衰期（t1/2），均無(wú)明顯差異。但在亞組分析中，非CRRT組中，肥胖患者的Vd要顯著高于對(duì)照組，P=0.033，且CL也明顯高與對(duì)照組，P=0.029；而在進(jìn)行CRRT治療的患者中，肥胖組和對(duì)照組各個(gè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無(wú)顯著性差異。

3 討 論

本研究對(duì)比了重癥肥胖患者與非肥胖患者的美羅培南PK/PD。兩組的美羅培南谷濃度均呈現(xiàn)出很大的個(gè)體差異，這與以往對(duì)重癥患者美羅培南的血藥濃度研究結(jié)果是一致的；但兩組間的濃度以及PK/PD達(dá)標(biāo)率卻沒(méi)有顯著性的差異。值得關(guān)注的，在亞組分析中發(fā)現(xiàn)沒(méi)有進(jìn)行CRRT治療的肥胖患者PK/PD達(dá)標(biāo)率顯著低于非肥胖患者，提示這類(lèi)人群可能需要加大給藥劑量；而接受CRRT治療的患者，肥胖并不影響美羅培南的藥物濃度。

表4 不同分組患者Vd對(duì)比（數(shù)據(jù)采用中位數(shù)加IQR表示，Vd單位L）

表5 不同分組患者CL對(duì)比（數(shù)據(jù)采用中位數(shù)加IQR表示，CL單位mL·min-1）

表6 不同分組患者t1/2對(duì)比（數(shù)據(jù)采用中位數(shù)加IQR表示，t1/2單位h）

在藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的對(duì)比中，兩組間的表觀分布容積、清除率和半衰期均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，只在亞組分析中得到非CRRT的肥胖患者擁有更大的Vd和更高的CL[4]，這也解釋了為何這一亞組的美羅培南濃度較低、PK/PD達(dá)標(biāo)率顯著低于對(duì)照組的原由。而進(jìn)行CRRT的兩組患者呈現(xiàn)出相似的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和PK/PD達(dá)標(biāo)率，可能是由于CRRT治療本身對(duì)美羅培南的濃度是有影響的[5]，這一影響減輕了肥胖對(duì)患者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的改變，具體機(jī)制需要深入研究。

需要提示的是，本研究使用100%T>4MIC即Cmin/MIC>4為PK/PD靶目標(biāo)，其中MIC的敏感值是根據(jù)美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)CLSI制定的《抗微生物藥物敏感實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)文件（2017版）》中美羅培南對(duì)銅綠假單胞菌的敏感折點(diǎn)MIC=2μg·mL-1計(jì)算的。若患者的美羅培南實(shí)際藥敏結(jié)果是更高的MIC值，則患者的PK/PD達(dá)標(biāo)率將低于本研究。

綜上所述，本研究為肥胖重癥患者和非肥胖重癥患者美羅培南PK/PD的病例對(duì)照研究。兩組在PK/PD達(dá)標(biāo)率上相當(dāng)，但非CRRT的肥胖患者顯示出了與對(duì)照組顯著性的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異和PK/PD達(dá)標(biāo)率的下降，提示這類(lèi)患者可能需要提高美羅培南的劑量。同時(shí)，所有患者在美羅培南谷濃度上個(gè)體差異很大，有必要進(jìn)行實(shí)時(shí)的TDM調(diào)整。