韓 菲,李勝文,2

(1.清華大學臨床醫(yī)學院，北京 100083；2.清華大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，北京 100016)

上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma,UTUC)是一種發(fā)病率較低、預(yù)后異質(zhì)性顯著的疾病，其發(fā)生率約占全部尿路上皮癌的5%～10%[1]。由于術(shù)前腫瘤分期的不確定性,長期以來根治性腎輸尿管全長切除(radical nephroureterectomy,RNU)+膀胱袖狀切除一直被認為是治療局限性UTUC的金標準，對于孤立腎、雙側(cè)腫瘤及腎功能不全的的患者，則不得不考慮保留腎臟的治療方案[2]。近年來隨著影像診斷及內(nèi)鏡技術(shù)的飛速發(fā)展、精準醫(yī)療理念時代的到來，UTUC根治性手術(shù)的必要性受到了越來越多的挑戰(zhàn)。對于無明顯根治術(shù)禁忌證且有保留腎臟意愿的患者,在進行充分的評估和嚴格的篩選之后，人們更趨于行保留腎臟的手術(shù)治療。目前臨床上已有多種保留腎臟的治療方法，不僅可以使患者獲得與根治性手術(shù)相當?shù)哪[瘤獲益[3-4]，還大大降低術(shù)后導(dǎo)致腎功能不全的風險，同時也避免了因腎功能不全而潛在的遠期心血管疾病可能[5]。本文針對近年來UTUC保留腎臟治療的研究進展作一綜述。

1 保留腎臟治療的適應(yīng)證

關(guān)于UTUC保留腎臟治療的適應(yīng)證，最新的歐洲泌尿外科協(xié)會(European Association of Urology,EAU)指南指出：①對于低危UTUC患者，如單發(fā)、腫瘤直徑<2 cm、低級別(細胞學或活檢病理)和非肌層浸潤性(影像學)，推薦保留腎臟的治療作為首選治療；②在不影響生存的前提下，建議對孤立腎和/或腎功能不全的患者行保留腎臟的治療，須視患者的具體情況而定；③對于高危遠端輸尿管腫瘤患者，如多發(fā)、腫瘤直徑>2 cm、合并腎積水或高級別(細胞學或活檢病理)等，可嘗試予以保留腎臟的治療[6]。

2 保留腎臟治療的方法

2.1 內(nèi)鏡治療

2.1.1輸尿管鏡 GOODMAN[7]在1984年首先應(yīng)用輸尿管鏡(ureteroscopy,URS)治療輸尿管腫瘤，早期通常在鏡下通過電凝灼燒治療中下段輸尿管腫瘤。近些年隨著輸尿管軟鏡的發(fā)展和激光在泌尿外科的廣泛應(yīng)用，輸尿管鏡在UTUC治療中的應(yīng)用達到新的高度。與單純電凝灼燒相比，激光消融具有腫瘤消融效果好、損傷小等優(yōu)勢[8]。相較于經(jīng)皮腎鏡和其它手術(shù)治療，輸尿管鏡最大的優(yōu)點是并發(fā)癥較少，因操作空間封閉，術(shù)后引起種植轉(zhuǎn)移的風險也大大降低。但它也存在一定的缺陷，如存在復(fù)雜性尿路和腫瘤體積較大時，其治療效果則大大受限。除此之外，輸尿管鏡還可以用于術(shù)前的病理活檢，尤其是對于有保腎需求但診斷尚未明確的患者。有資料顯示，無論組織標本大小如何，輸尿管鏡活檢對于腫瘤病理分級的準確率高達90%，但也存在分級不準確的風險[9-10]。因此，無論選擇何種方式的保腎治療，都必須有十分嚴格的隨訪計劃。

近期的研究表明，在嚴格篩選病例后URS治療UTUC可以獲得較滿意的預(yù)后效果。HOFFMAN等[11]研究分析了47例低級別UTUC患者的臨床資料，其中25例行URS治療，22例行RNU，兩組患者在術(shù)后的總生存(overall survival,OS)及腫瘤特異生存(cancer-specific survival,CSS)上均無明顯統(tǒng)計學差異。URS組術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)的發(fā)生率明顯高于RNU組(44%vs. 39%,P<0.05)，且有9例發(fā)生輸尿管局部復(fù)發(fā)。GRASSO等[12]研究納入160例行URS或RNU治療的UTUC患者，結(jié)果顯示對于低級別的腫瘤，URS術(shù)后的2、5、10年腫瘤特異生存率分別為97%、87%和78%，與RNU無明顯差異，但術(shù)后膀胱和/或輸尿管復(fù)發(fā)率則高達77%，其中有15%的患者在復(fù)發(fā)時進展為高級別腫瘤。高級別腫瘤患者行姑息性URS治療術(shù)后平均生存時間為29.2個月，2年的生存率僅為54%。

綜上所述，對于低級別的UTUC，URS治療可以達到和根治性手術(shù)相當?shù)哪[瘤學預(yù)后，但常伴有較高的局部和膀胱復(fù)發(fā)率，同時存在腫瘤級別進展的風險。而對于高級別的UTUC，根治性治療可以為患者帶來更多的腫瘤預(yù)后獲益。

2.1.2經(jīng)皮腎鏡 經(jīng)皮腎鏡(percutaneous nephroscopy,PCN)治療UTUC由TOMERA等[13]在1982年首次報道，主要使用電切環(huán)切除或激光消融的手段治療。它的主要優(yōu)點是操作通道相較于輸尿管鏡更寬，可以進入較大的器械，切除腎盂、腎盞內(nèi)任何位置的腫瘤，并且可以處理輸尿管軟鏡難以切除的腫瘤，如復(fù)雜性腎盞、腎下盞腫瘤或尿流改道術(shù)后的上尿路腫瘤。經(jīng)皮腎鏡治療UTUC需要行腎造瘺，相比于URS發(fā)生并發(fā)癥的風險明顯要高，如出血、集合系統(tǒng)穿孔和繼發(fā)性腎盂輸尿管連接部狹窄等。由于腎造瘺破壞了尿路上皮的完整性，甚至有可能出現(xiàn)腫瘤種植在腎造瘺通道[14]。

由于病例稀少，目前尚無關(guān)于經(jīng)皮腎鏡治療UTUC的前瞻性研究報道。MOTAMEDINIA及其同事[15]報道了他們114例PCN治療UTUC的經(jīng)驗總結(jié)，37%的低級別患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，平均隨訪時間為71.4個月，而高級別的患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率高達63%，平均復(fù)發(fā)時間僅36.4個月。LEE[16]分析總結(jié)了110例UTUC患者的預(yù)后情況，其中PCN組50例、RNU組60例，結(jié)果顯示無論手術(shù)方式如何，腫瘤級別是最重要的預(yù)后相關(guān)因素。對于低級別的腫瘤，兩種不同的手術(shù)方式有著相似的預(yù)后結(jié)果。而對于高級別的腫瘤，無論在術(shù)后總生存還是腫瘤特異生存上，根治性切除都具有更大的優(yōu)勢。因此，對于位于腎盂的低危UTUC，尤其當腫瘤位于腎下盞輸尿管軟鏡難以到達或操作困難時，可采用經(jīng)皮腎鏡的方式進行治療。近些年，隨著輸尿管鏡技術(shù)的快速發(fā)展，如末端可彎性輸尿管鏡的應(yīng)用，加之經(jīng)皮腎鏡自身的缺陷，這種方法的使用也逐漸減少。

2.2 輸尿管節(jié)段性切除

2.2.1輸尿管局部切除再吻合術(shù) 輸尿管局部切除再吻合術(shù)主要適用于不能經(jīng)內(nèi)鏡切除的非浸潤性中上段輸尿管腫瘤,以及浸潤性或高級別腫瘤但須保留腎臟者。相較于內(nèi)鏡下治療，它最大的優(yōu)勢是可以將腫瘤組織完全移除，提供足夠的組織標本進行病理活檢，并且在必要的情況下行同側(cè)淋巴結(jié)清掃。對于無根治術(shù)禁忌的患者，如未合并孤立腎或/和腎功能不全，局部浸潤或高級別的中上段輸尿管腫瘤不建議行輸尿管局部切除再吻合，原因主要與腫瘤細胞易向輸尿管下游種植相關(guān)。然而隨著近些年對UTUC保腎治療的深入研究，這一觀念也逐漸受到了挑戰(zhàn)。

COLIN及其同事[17]納入了468例UTUC患者，其中52例行輸尿管局部切除術(shù)，416例行根治性切除術(shù)，中位隨訪時間26個月，結(jié)果顯示兩組患者無論在腫瘤特異生存、無復(fù)發(fā)生存還是無遠處轉(zhuǎn)移生存方面都無明顯統(tǒng)計學差異。ZHANG等[18]分析了157例UTUC患者術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)進展情況和腎功能變化。無論在術(shù)后1年或2年，輸尿管局部切除組患者的腎功能情況均明顯好于根治性切除組，而在術(shù)后腫瘤進展和總生存時間上，兩組患者并無明顯的差異。SEISEN及其同事[19]對近年來關(guān)于UTUC保腎和根治性治療的文獻行系統(tǒng)性的薈萃分析，結(jié)果顯示無論腫瘤分期如何，輸尿管局部切除再吻合與根治術(shù)的預(yù)后效果相當，建議適當增加輸尿管局部切除再吻合在治療UTUC中的適應(yīng)證，如局部肌層浸潤或高級別的輸尿管腫瘤。對于多中心腫瘤，尤其是受侵輸尿管較長的情況，目前仍鮮有證據(jù)支持輸尿管局部切除再吻合的適用性。

2.2.2遠端輸尿管切除膀胱再植術(shù) 遠端輸尿管切除膀胱再植術(shù)主要適用于不能經(jīng)腔內(nèi)完全切除的非浸潤和低級別遠端輸尿管腫瘤。與輸尿管局部切除再吻合不同的是，由于遠端輸尿管切除膀胱再植可以將病灶水平以下的輸尿管全部切除，因此它也適用于一些局部浸潤、高級別的腫瘤，無論患者是否合并孤立腎和/或腎功能不全。XYLINAS[20]曾明確提出，雖然同是輸尿管節(jié)段性切除，輸尿管局部切除再吻合與遠端輸尿管切除膀胱再植的適應(yīng)證卻完全不同，這種差異不僅僅局限于腫瘤位置上。目前，關(guān)于輸尿管與膀胱的吻合是否行抗返流處理仍存在爭議，一方面抗返流吻合可以降低來自下尿路的逆行感染和腫瘤種植風險，另一方面卻增加了術(shù)后復(fù)查的難度，如行輸尿管鏡檢查等。

當切除輸尿管較長而無法進行輸尿管膀胱無張力吻合時，采取膀胱腰大肌懸吊的方法可以增加大約5 cm的長度。這種方法需要游離對側(cè)膀胱頂部，切開膀胱前壁，間斷縫合將膀胱向上懸吊固定在超過髂血管的髂嵴水平的腰大肌。在縫合膀胱與腰大肌肌腱時應(yīng)注意避免誤傷或包繞生殖股神經(jīng)。如果腰大肌懸吊無法滿足縫合要求，可以考慮行管狀膀胱瓣(Boari瓣)縫合。在膀胱前壁和底部取螺旋形膀胱瓣，基底位于底部，將膀胱瓣向上翻至輸尿管斷端，縫合膀胱瓣的創(chuàng)緣形成管狀膀胱瓣，最后將輸尿管斷端與Boari瓣行端端吻合。這種手術(shù)方法在長段輸尿管損傷后的尿路重建中也有較多的應(yīng)用。同時，建議在Boari瓣手術(shù)前對患者行膀胱造影等檢查評估膀胱容量，若膀胱容量過小則不推薦采用此術(shù)式。

對于該手術(shù)方式的預(yù)后效果評價，DALPIAZ等[21]納入了91例遠端輸尿管腫瘤患者，其中49例行遠端輸尿管切除術(shù)，42例接受根治術(shù)，平均隨訪時間51.5個月，兩組的5年CSS為77%和78%(P>0.05)，兩組的5年無復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival,RFS)也無明顯差異。單因素和多因素分析結(jié)果顯示手術(shù)方式對CSS和RFS均無明顯影響。FUKUSHIMA等[22]進行一項配對分析，共計282例遠端輸尿管UTUC患者，利用傾向評分匹配選擇了129例進行分析，其中43例接受遠端輸尿管切除術(shù)，86例接受根治性切除術(shù)，兩組的5年CSS和RFS均無明顯統(tǒng)計學差異。同樣的結(jié)果在pTa-1和pT2-4的亞組分析中也被證實。在腎功能評估方面遠端輸尿管切除要明顯好于根治性手術(shù)，兩組患者腎小球濾過率的變化率分別為2%和20%(P<0.001)。該兩項分析還指出，約4.1%～7%的遠端輸尿管切除患者在術(shù)后平均33.3～54個月內(nèi)行挽救性的根治術(shù)，且預(yù)后較最初行根治術(shù)者無明顯差異。

總的來說，遠端輸尿管切除膀胱再植術(shù)，包括膀胱腰大肌懸吊和Boari瓣，是UTUC保腎治療的一種有效方法。對于輸尿管節(jié)段性切除，無論是輸尿管局部切除再吻合還是遠端輸尿管切除膀胱再植術(shù)，切勿盲目擴大手術(shù)指征，如對需切除輸尿管較長的多發(fā)輸尿管腫瘤或者局部晚期腫瘤等，若無保腎治療的絕對適應(yīng)證(孤立腎、雙側(cè)腫瘤和/或腎功能不全)，要慎重考慮保腎治療是否能真正給患者帶來更大的獲益。

2.3 局部藥物灌注治療任何保留腎臟的手術(shù)都有較高的局部復(fù)發(fā)率，為了最大限度的降低復(fù)發(fā)風險，灌注免疫制劑或化療藥物常被用于術(shù)后的輔助治療,如卡介苗(bacillus calmette-guerin,BCG)和絲裂霉素C等，此外灌注治療還常作為原位癌的基礎(chǔ)治療使用。比較常用的灌注途徑為經(jīng)腎造瘺管順行灌注和直接經(jīng)輸尿管導(dǎo)管逆行灌注。無論使用哪種灌注途徑，都須在無活動性感染的前提下，進行低壓灌注，以減少菌血癥和藥物全身吸收的風險。

目前報道的UTUC局部灌注治療相關(guān)文獻較少，且大多是回顧性小樣本研究，尚未得出具有決定性意義的結(jié)論。最新發(fā)表的上尿路尿路上皮癌診斷與治療中國專家共識[23]并未對UTUC保腎治療后的相關(guān)輔助治療進行闡述，也沒有提到局部藥物灌注在治療UTUC原位癌中的應(yīng)用。TOMISAKI[24]分析了41例行BCG局部灌注治療的UTUC原位癌患者的資料，結(jié)果顯示治療后的腫瘤完全緩解率高90%，5年的無復(fù)發(fā)生存率和無進展生存率分別為60.2%和74.2%。一篇發(fā)表于今年的關(guān)于尿路上皮癌局部藥物灌注治療的薈萃分析[25]顯示，BCG局部灌注作為原位癌的基礎(chǔ)治療效果要明顯優(yōu)于作為Ta-1期腫瘤消融后的輔助治療，但文章并未對BCG局部灌注能否改善UTUC保腎治療的預(yù)后進行分析。由于近年來相關(guān)的文獻報道較少，該研究所選的文獻均比較陳舊，其參考價值也有待進考究。因此，局部灌注在UTUC保腎治療中的價值仍需進一步明確。

總之，對于低危的UTUC患者，無論是否合并孤立腎或腎功能不全，保留腎臟的治療可以為患者帶來相當于根治性手術(shù)的腫瘤預(yù)后效果，同時又最大限度的保留了腎功能。對于經(jīng)嚴格篩選的局部浸潤性或高級別的UTUC患者，輸尿管的局部手術(shù)也可以得到不亞于根治術(shù)的獲益。由于保留腎臟治療仍存在著較高的局部復(fù)發(fā)率，因此無論選擇哪種治療方式，都需要有一個嚴密的術(shù)后隨訪計劃。此外，隨著醫(yī)學科學的深入研究發(fā)展，分子生物標記物有望更精確的指導(dǎo)UTUC保留腎臟治療患者的選擇，更好的預(yù)測治療效果，進一步優(yōu)化保留腎臟治療方案，最終為患者帶來最大化的預(yù)后獲益。