孟令峰，張 威，劉曉東，許 森，王 淼，張耀光

(北京醫(yī)院泌尿外科，國家老家醫(yī)學(xué)中心，北京 100730)

女性原發(fā)性尿道癌臨床較為罕見，既往有文獻報道其發(fā)病率低于1/106，約為女性所有癌癥的0.02%，不超過女性所有泌尿生殖系統(tǒng)癌癥的1%[1-2]，且多發(fā)生于65歲以上的老年婦女中。雖然女性尿道比男性短，但是女性原發(fā)性尿道癌發(fā)生率比男性高。據(jù)報道，女性與男性發(fā)病比為4∶1。女性尿道癌是泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中唯一的女性多于男性的惡性腫瘤，對此疾病的標準化治療方案尚未達成共識[1-2]，現(xiàn)收集本中心自2016年11月至2018年3月診治的4例女性原發(fā)性尿道癌患者的病例資料進行分析，將單中心經(jīng)驗報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析自2016年11月至2018年3月就診于北京醫(yī)院的原發(fā)性尿道癌患者的病例資料，并進行隨訪。排除繼發(fā)或者同時合并膀胱、輸尿管、腎等其余尿路的腫瘤以及發(fā)生于外陰、陰道、子宮等尿道周圍組織器官的腫瘤；即僅分析原發(fā)于尿道而非繼發(fā)于尿路其他部位腫瘤的惡性腫瘤。

本組4例患者，均為女性，年齡53～72歲，平均64.5歲。病程6～96個月，平均43.5個月。其中2例因尿道口腫物就診，1例因尿道無痛性出血就診，1例因陰道分泌物增多就診。術(shù)前所有患者均行尿脫落細胞學(xué)檢測及尿道膀胱鏡檢查，并病理診斷為原發(fā)性尿道癌。其中2例為近端尿道癌，2例為遠端尿道癌。此外，所有患者的術(shù)后病理結(jié)果均依據(jù)坎貝爾泌尿外科學(xué)中尿道癌的TNM分期系統(tǒng)進行分期[3]。

1.2 治療方法所有患者均行手術(shù)切除，對于遠端尿道癌的患者行尿道腫物及腫物內(nèi)側(cè)尿道遠端1/3切除重建術(shù)；對于近端尿道癌患者行根治性全尿道及膀胱切除術(shù)；若考慮陰道或附件等受到侵犯則一并切除。對術(shù)后病理分期較高，病理類型惡性程度高及發(fā)生浸潤的患者建議其接受術(shù)后化療(表1)。通過電話隨訪，了解術(shù)后復(fù)發(fā)情況、后續(xù)治療措施及生存率。

表1 4例女性原發(fā)性尿道癌患者臨床資料

患者編號年齡(歲)病程(月)就診原因腫瘤位置既往關(guān)鍵治療 1536陰道分泌物增多近端尿道陰道壁囊腫剝除術(shù)27060尿道口腫物遠端尿道尿道腫物切除術(shù)37296尿道口腫物近端尿道陰道前壁腫物切除術(shù)46312尿道無痛性出血遠端尿道尿道腫物切除術(shù)/左側(cè)乳腺癌根治性切除術(shù)

2 結(jié) 果

4例患者尿脫落細胞學(xué)均未見癌細胞，手術(shù)后病理回報：腺癌3例，大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例。將本組術(shù)后臨床病理分期及診療過程報告如下：患者1為T3N0M0,腫瘤位于近端尿道，既往因陰道壁囊腫就診于婦科行陰道壁囊腫剝脫術(shù)，術(shù)后病例回示：(陰道前壁腫物)腺癌，中分化，考慮源于前庭大腺可能性大；后予行全尿道+陰道前壁+膀胱頸部切除+膀胱造瘺術(shù)，隨訪共8個月，目前患者無瘤生存。患者2為T1NXMX,腫瘤位于遠端尿道，既往因自覺尿道口腫物行尿道腫物切除術(shù)，術(shù)后回示(尿道腫物)腺癌，中分化；后尿道口腫物復(fù)發(fā)，患者保留尿道意愿強烈，于行尿道腫物及腫物內(nèi)側(cè)尿道切除重建術(shù)，術(shù)后病理回示尿道近端切緣可見癌，患者拒絕擴大手術(shù)切除范圍及接受進一步治療；隨訪共24個月，目前患者帶瘤生存?；颊?為T2N0M0,腫瘤位于近端尿道，既往因自覺尿道口腫物行尿道腫物切除術(shù)，術(shù)后回示(尿道腫物)腺癌，中分化；后予行全尿道+陰道前壁+膀胱+子宮+雙側(cè)附件切除+輸尿管腹壁造瘺術(shù)，隨訪共28個月，目前患者無瘤生存；詳細信息見我科個案報告[4]。患者4為TaN1MX，腫瘤位于遠端尿道，查體發(fā)現(xiàn)左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大，行左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)切除活檢，術(shù)后病理證實為尿道癌轉(zhuǎn)移；后行尿道腫物及腫物內(nèi)側(cè)尿道切除重建術(shù)，術(shù)后接受規(guī)律輔助化療，術(shù)后3月出現(xiàn)左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，隨訪共14個月，目前患者帶瘤生存(表2)。

表2 4例原發(fā)性尿道癌患者治療方式及療效

患者編號手術(shù)方式病理類型病理分期輔助治療隨訪時間(月)隨訪結(jié)果復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移1尿道+陰道前壁+膀胱頸切除+膀胱造瘺術(shù)腺癌(圖1A)T3N0M0無8無瘤生存 無2尿道腫物及腫物內(nèi)側(cè)尿道切除重建術(shù)腺癌(圖1B)T1NXMX無24帶瘤生存術(shù)后20月尿道腫物復(fù)發(fā)3尿道+陰道前壁+膀胱+子宮+雙側(cè)附件切除+輸尿管腹壁造瘺術(shù)腺癌(圖1C)T2N0M0無28無瘤生存 無4尿道腫物及腫物內(nèi)側(cè)尿道切除重建術(shù)大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(圖1D)TaN1MX化療14帶瘤生存術(shù)后3月腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

圖1 4例女性原發(fā)性尿道癌患者病理鏡下觀

A：腺癌(HE，×100)，中分化，伴有明顯淋巴細胞反應(yīng)，考慮符合中腎管源性腺癌，瘤體位于尿道壁內(nèi)，呈乳頭狀、腺樣和篩樣生長為主，囊性，局灶見囊壁周侵犯，考慮中腎管囊腫惡變可能性大，向上開口于膀胱頸附近黏膜。免疫組化結(jié)果：CD(-)，ER(-)，PR(-)，PSA(-)，PSMA(-)，AR(-)，CK34βE12(局灶+)，Ki67(40%+)，VM(-)，PAX8(+++);

B：腺癌(HE，×100)，中分化，符合腸型腺癌。免疫組化結(jié)果：CK7(++)，CK20(++)，VILLIN(+++)，WT-1(-)，PAX-8(-)，Ki67(40%+)，p16(+)，ER(-)，PR(70%+，染色強度：弱-中);

C：(膀胱)尿道浸潤性腺癌(HE，×200)，中分化，考慮來自中腎管囊腫，癌組織從外膜向內(nèi)膜侵犯深基層，但未達中肌層及內(nèi)膜，有多量壞死及大量嗜酸性粒細胞浸潤，有多核巨細胞反應(yīng)。免疫組化結(jié)果：CK7(+++)，CK20(-)，P63(-)，Ki67(熱點區(qū)域70%+)，P53(示野生型)，Vimentin(++)，CK5(-)，gata3(-)，ER(-)，PR(-)，CDX-2(-)，Villin(-);

D：神經(jīng)內(nèi)分泌癌(HE，×100)，符合大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。免疫組化結(jié)果：TTF-1(++)，Syn(+++)，CgA(++)，CD56(+++)，Ki67(60%+)，P63(-)，AE1/AE3(++)，PAX8(++)。

3 討 論

原發(fā)性尿道癌在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中罕見，查閱國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫尚未見我國的流行病學(xué)報道。DERKSEN與VISSER[5-6]通過數(shù)據(jù)分析報道，女性原發(fā)性尿道癌在歐洲年發(fā)病率約為0.6～0.7/106；而在美國，這一數(shù)據(jù)則為1.5/106[1]。其好發(fā)于65歲以上，本組患者平均年齡64.5歲，與文獻報道相符。

歐美國家女性原發(fā)性尿道癌組織學(xué)類型據(jù)報道多為鱗癌(45%～55%)和移行細胞癌(19%～21%)，腺癌較為少見，約占16%～29%[7]；而KANG等[8]報道韓國地區(qū)女性原發(fā)性尿道癌患者最常見組織學(xué)類型為腺癌(47.3%)，其次為移行細胞癌(31.5%)和鱗癌(15.8%)，相較于歐美國家有所差異，這可能與人種差異、生活環(huán)境及習(xí)慣不同有關(guān)。本研究中4例患者3例組織學(xué)類型為腺癌，與KANG報道相符，相較于歐美數(shù)據(jù)，韓國數(shù)據(jù)應(yīng)更能表明亞洲人群的患病特征及表現(xiàn)。

原發(fā)性尿道癌病因不清，且臨床表現(xiàn)無明顯特異性，故早期診斷較為困難，文獻報道從患者出現(xiàn)癥狀到確診之間大約需要4、5個月[9]。大多數(shù)患者因梗阻癥狀、排尿困難、尿道無痛性出血、尿頻或可觸及的腫塊來就診；另外有些患者可能還會主訴有尿道口小的病變下垂，此時我們應(yīng)注意與尿道肉阜相鑒別，若診斷困難應(yīng)取病理活檢；此外還有少數(shù)患者因陰道前壁出現(xiàn)小的黏膜樣病變或囊腫首診于婦科。體格檢查常可觸及腫塊，且據(jù)報道約有10%～30%的患者可觸及腹股溝淋巴結(jié)腫大，但它們可能與炎癥反應(yīng)有關(guān)[9-10]，因尿道癌患者通常存有反復(fù)的泌尿系感染病史。故對任何既往健康的中老年女性，如果沒有泌尿系統(tǒng)病史而主訴有排尿困難甚至尿潴留，均應(yīng)懷疑尿道腫瘤而積極給予進一步的排查。

盡管在過去的十幾年中檢驗手段進展迅速，但原發(fā)性尿道癌的術(shù)前診斷仍然困難，診斷主要依靠病理診斷和影像資料，術(shù)后病理可最終確診。其中，尿脫落細胞學(xué)雖方便、無創(chuàng)，但其在原發(fā)性尿道癌診斷中的價值有限。TOUIJER等[11]回顧性分析了41例女性原發(fā)性尿道癌患者的尿脫落細胞學(xué)表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)59%的患者為陽性；其中，鱗狀細胞癌的診斷敏感性較高為77%，而移行細胞癌的診斷敏感性約為50%；此外未提及在其他組織學(xué)類型中尿道癌的診斷敏感性。本研究中4例患者尿脫落細胞學(xué)均為陰性，雖可能與文獻所報道的組織學(xué)類型不同有關(guān)，但筆者仍認為尿脫落細胞學(xué)對女性原發(fā)性尿道癌的診斷不是一種可靠的方法。本中心對臨床懷疑為尿道癌患者的評估包括膀胱尿道鏡檢查、腹盆CT和胸片。若有需要，予患者盆腔MRI檢查以幫助明確腫物局部浸潤范圍及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

女性尿道癌的TNM分期與男性尿道癌的分期類似，本研究中采用坎貝爾泌尿外科學(xué)中尿道癌的TNM分期系統(tǒng)進行分期，具體為：TX期：無法評估原發(fā)腫瘤；T0期：無原發(fā)腫瘤證據(jù)；Ta期：非浸潤性的乳頭狀、息肉狀、或者疣狀癌；Tis期：原位癌；T1期：腫瘤侵犯真皮結(jié)締組織；T2期：腫瘤侵及尿道海綿體、前列腺和尿道周圍肌肉組織；T3期：腫瘤侵犯尿道海綿體、前列腺包膜外、陰道前壁、膀胱頸；T4期：腫瘤侵犯其他臨近器官。Nx：無法評價局部淋巴結(jié)；N1：轉(zhuǎn)移至單個淋巴結(jié)，最大直徑不超過2 cm；N2：轉(zhuǎn)移至單個淋巴結(jié)，最大直徑為2～5 cm，或者侵犯多個淋巴結(jié)，最大直徑均不超過5 cm；N3：轉(zhuǎn)移至單個淋巴結(jié)，最大直徑超過5 cm。Mx：無法評價有無遠處轉(zhuǎn)移；M0：無遠處轉(zhuǎn)移；M1：有遠處轉(zhuǎn)移。

由于這種腫瘤的罕見性和異質(zhì)性，任何單一研究機構(gòu)均沒有充足的經(jīng)驗，以至于不同組織類型的病變其治療方法常常類似。原發(fā)性尿道癌的治療方法包括手術(shù)、化療、放療的單獨治療或聯(lián)合治療，以手術(shù)治療為主，手術(shù)方式主要取決于腫瘤位置和臨床分期。局部切除適用于體積小、表淺的遠端尿道腫瘤，因其可以維持良好功能；同時，歐洲泌尿外科協(xié)會(European Association of Urology,EAU)指南也建議局部遠端尿道腫瘤采用保留尿道的術(shù)式，如果能夠保證切緣陰性，則可不必行全尿道切除術(shù)[2]。因女性尿道分為前部(遠端1/3)和后部(近端2/3)，遠端1/3可以在被切除的情況下保持自控排尿。這也是本中心為2例遠端尿道腫瘤患者行尿道局部切除+重建術(shù)的理論依據(jù)，但其中1例患者未能保證切緣陰性，且保留尿道及自主控尿意愿強烈，與患者溝通后拒絕擴大手術(shù)切除范圍，最終于術(shù)后20月尿道腫物復(fù)發(fā)。雖保留尿道的術(shù)式優(yōu)勢明顯，但存在發(fā)生繼發(fā)性尿失禁的風(fēng)險，文獻報道術(shù)后尿失禁的發(fā)生率可達42%[12]，但也有許多學(xué)者報道保留尿道術(shù)式并發(fā)癥少，尿失禁的發(fā)生率低。本中心預(yù)防術(shù)后繼發(fā)性尿失禁的經(jīng)驗為在手術(shù)中將陰道前壁和陰唇縮近縫合，這可以在一定程度上防止尿失禁，也可以同期或擇期采用吊帶或其他措施防治尿失禁。截至末次隨訪，2例患者均無尿失禁情況出現(xiàn)。

對于近端和進展期的尿道腫瘤，則需要行更積極的方法，因女性近端尿道腫瘤更趨向于高分期、并且可能侵犯膀胱和陰道。治療多采用根治性全尿道切除術(shù)，同時根據(jù)腫瘤浸潤情況決定是否需要擴大切除范圍以達到根治目的；或采取手術(shù)聯(lián)合化療、放療的多學(xué)科綜合治療方案。本組2例近端尿道腫瘤患者手術(shù)方案的選擇均根據(jù)腫瘤侵犯深度、病理類型及病變范圍來確定。1例因腫瘤侵犯陰道行全尿道+陰道前壁+膀胱頸部切除+膀胱造瘺術(shù)；另1例因影像學(xué)提示膀胱下方陰道前方尿道周圍類圓形異常信號影，包繞尿道，故行全尿道+陰道前壁+膀胱+子宮+雙側(cè)附件切除+輸尿管腹壁造瘺術(shù)。2例患者術(shù)后均未接受輔助治療，且于末次隨訪時均無瘤生存。

女性原發(fā)性尿道癌預(yù)后較差，文獻報道其5年、10年生存率分別為43%與32%[13]。影響女性原發(fā)性尿道癌預(yù)后的主要因素包括臨床分期、腫瘤位置以及病理類型，即臨床分期早的較臨床分期晚的預(yù)后好，DERKSEN等[14]報道≤Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅵ期原發(fā)性尿道癌患者5年生存率分別為67%、53%和17%；腫瘤位于遠端尿道的較位于近端尿道的預(yù)后好，GHEILER等[15]報道遠端尿道癌、近端尿道癌患者的5年生存率分別為90%、40%；同時，文獻還提出組織學(xué)類型為鱗癌的腫瘤比組織學(xué)類型為腺癌或移行細胞癌的腫瘤的局部復(fù)發(fā)傾向低[12-13]；流行病學(xué)研究表明，鱗癌、尿路上皮細胞癌和腺癌的5年生存率分別為64%、61%和31%[14]。此外，GRIGSBY等[16]報道了44例女性原發(fā)性尿道癌的隨訪結(jié)果，其中13例組織學(xué)類型為腺癌的患者在術(shù)后第5年隨訪時無一存活；這在一定程度上提示了組織學(xué)類型影響預(yù)后的情況，但該研究報道時間較早，存在一定偏倚。除上訴因素外，EAU的指南中還提出高齡(年齡>65歲)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、腫瘤體積大等均是提示預(yù)后不良的因素[2]。本研究納入例數(shù)少，隨訪時間短，尚需進一步收集臨床數(shù)據(jù)進行分析研究，從而得出科學(xué)結(jié)論。

綜上所述，原發(fā)性尿道癌是臨床罕見疾病，其臨床表現(xiàn)無特異性，術(shù)前影像學(xué)檢查對診治有價值，最終確診需病理。治療首選手術(shù)切除，對于遠端尿道腫瘤，本中心推薦在保證切緣陰性的情況下行尿道腫物及腫物內(nèi)側(cè)尿道切除重建術(shù)；而對于近端尿道腫瘤，則推薦行根治性切除術(shù)，同時根據(jù)情況可適當擴大切除范圍以保證達到根治療效。術(shù)后應(yīng)定期隨訪，及時干預(yù)疾病進展，以幫助患者獲得滿意預(yù)后。