孟令儀，周博宇，張晶瑩，隋自潔，孫蘭，高峰

吉林省疾病預(yù)防控制中心，吉林長春 130062

人類的骨骼始終處于一種不斷更新的動(dòng)態(tài)的平衡中，而且貫穿整個(gè)生命過程[1]，這個(gè)過程主要包括骨形成和骨吸收兩個(gè)部分[2]。當(dāng)骨吸收大于骨形成會(huì)發(fā)生骨量丟失的情況，骨質(zhì)疏松隨之發(fā)生[3-4]。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是指由于骨量減少，骨結(jié)構(gòu)被破壞導(dǎo)致骨的脆性增加、骨密度減低，骨折風(fēng)險(xiǎn)增高為特征的全身性骨病[5-6]。這種疾病在松在老年人、絕經(jīng)后的婦女群體中發(fā)病率非常高，據(jù)WHO的預(yù)計(jì)到2050年，其骨質(zhì)疏松患者總數(shù)將達(dá) 2.21億[7]。在中國，OP已經(jīng)躍居常見病、多發(fā)病的第七位，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。有文獻(xiàn)指出，中國骨質(zhì)疏松癥女性患病率為男性的3倍。OP發(fā)病率高卻又無有效的治療方法，由OP引起的疼痛、疲乏無力等癥狀嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，增加了患者家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還影響了患者的壽命，因此OP除了已經(jīng)成為亟待關(guān)注的公共衛(wèi)生事件之外，也是國內(nèi)外醫(yī)學(xué)工作者廣泛關(guān)注的課題。作者通過閱讀大量國內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)當(dāng)前骨質(zhì)疏松癥研究進(jìn)展及治療藥物進(jìn)行了總結(jié)，希望能對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療及藥物的開發(fā)提供幫助。

1 骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制

在分子生物學(xué)上，OP的發(fā)病機(jī)制主要受到遺傳基因、轉(zhuǎn)錄因子、信號(hào)通路、激素水平、細(xì)胞因子等多因素調(diào)控。骨重建是骨形成和骨吸收保持動(dòng)態(tài)平衡的過程，對(duì)骨代謝分子機(jī)制研究本文也主要從骨形成與骨吸收兩個(gè)方面來進(jìn)行介紹。

1.1 骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）

BMPs主要在骨形成的過程中起作用，它通過提高ALP及骨鈣蛋白的基因表達(dá)來影響成骨細(xì)胞的分化，進(jìn)而對(duì)OP進(jìn)行調(diào)節(jié)作用[8]。也可以作用于特定的間充質(zhì)干細(xì)胞，誘導(dǎo)分化為軟骨和骨細(xì)胞，影響骨骼的生長、發(fā)育；相關(guān)學(xué)者的研究表明BMP-2能加快骨痂形成，縮短骨缺損愈合的時(shí)間[9]。

1.2 轉(zhuǎn)化生長因子beta

轉(zhuǎn)化生長因子beta(TGF-β)是一種具有多種生物活性的蛋白多肽，主要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化以及胚胎發(fā)育和組織修復(fù)等。它由成熟的骨細(xì)胞產(chǎn)生，在骨折愈合初期即開始表達(dá)[10]。TGF-β是維持骨重建的重要因子，也是骨形成與骨吸收偶聯(lián)的重要因子。相關(guān)研究表明絕經(jīng)后患有骨質(zhì)疏松癥的婦女血清中TGF-β水平顯著降低、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，由此推測(cè)TGF-β水平下降可能是骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病因素之一[11]。

1.3 微小 RNA（miRNA）

miRNA是一進(jìn)化非常保守的短的非編碼RNA，它能夠同時(shí)調(diào)節(jié)骨形成和骨吸收，在維持骨重建的過程中起這重要作用。因此異常的miRNA信號(hào)傳導(dǎo)可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[12]。現(xiàn)在以有研究證明miR-34b/c在成骨細(xì)胞分化過程中被 BMP-2誘導(dǎo)并上調(diào)。并且miR-34b/c也通過直接影響幾種重要的成骨細(xì)胞相關(guān)因子的活性 （如 Runx2、Satb2、Notch1和Notch2）來影響成骨細(xì)胞的分化。因此miR-34b/c的過表達(dá)降低了成骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松病癥的發(fā)生[13]。

1.4 甲狀旁腺激素 (parathyroid hormone，PTH)

PTH含有84個(gè)氨基酸，它可以同時(shí)促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化和破骨細(xì)胞的生成[14]。短期或間斷注射PTH可明顯刺激成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成，但是持續(xù)性的高水平PTH注射，會(huì)使骨吸收大于骨形成，最終導(dǎo)致骨量丟失。有研究表明，PTH對(duì)骨形成的促進(jìn)作用大于對(duì)骨吸收促進(jìn)作用，但其對(duì)骨形成或骨吸收作用的調(diào)節(jié)機(jī)制復(fù)雜，值得進(jìn)一步研究[15]。

1.5 Wnt/β-catenin信號(hào)通路

Wnt信號(hào)通路是骨重建過程中的重要信號(hào)通路，因此相關(guān)研究也比較多，比較豐富。該信號(hào)通路主要是調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的分化與成熟。首先Wnt蛋白與相應(yīng)的受體LRP5/6結(jié)合，激活下游β-catenin使其進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi)，指導(dǎo)成骨細(xì)胞分化過程中的關(guān)鍵調(diào)控因子Runx2、osterix等基因的表達(dá)，達(dá)到促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的目的，最終影響骨的形成[16]。

1.6 RANKL/RANK/OPG信號(hào)通路

OPG／RANK／RANKL系統(tǒng)是指骨保護(hù)素(Osteoprotegerin，OPG)與破骨細(xì)胞前體分泌的核因子－κB受體活化因子 (Receptor Activatorof Nuclear FactorκB，RANK)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合核因子－κB受體活化因子配體 (Receptor Activatorof Nuclear Factor-κB Ligand，RANKL)，如果能夠阻斷RANKL－RANK信號(hào)通路，減少向破骨細(xì)胞傳遞的信號(hào)，就能達(dá)到抑制破骨細(xì)胞分化、成熟的目的[17-18]。最新研究表明，OPG可通過自噬相關(guān)基因抑制破骨細(xì)胞分化和骨吸收[19]，Tsukasaki等[20]通過體外及體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)RANKL是現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)的誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化最重要的分子。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥由于雌激素缺乏以及老年群體OPG水平過低，這兩個(gè)因素影響了 OPG／RANK／RANKL系統(tǒng)的平衡，最終導(dǎo)致絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、老年性骨質(zhì)疏松的發(fā)病。

OP的發(fā)病除了與上述的調(diào)控因子及信號(hào)通路有關(guān)之外，還與肌肉含量、缺乏運(yùn)動(dòng)等物理因素有一定的關(guān)系。因此在治療骨質(zhì)疏松藥物的研究中，各種關(guān)鍵蛋白、轉(zhuǎn)錄因子、配體和抑制劑等都可以當(dāng)成研究的目標(biāo)，擴(kuò)大骨質(zhì)疏松藥物的研究范圍。

2 骨質(zhì)疏松癥的治療藥物

2.1 雌激素

雌激素是內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的類固醇性激素，它參與人體骨骼生理、病理的相關(guān)過程，在骨重建過程中起這重要的作用。雌激素可通過抑制破骨細(xì)胞內(nèi)溶酶體酶的產(chǎn)生，減少骨吸收作用?，F(xiàn)在治療骨質(zhì)疏松常用的雌激素包括外源性雌激素、植物性雌激素（大豆異黃酮）、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。外源性激素作用是抑制破骨細(xì)胞的分化和增殖，增強(qiáng)成骨細(xì)胞的活性；植物性激素可以起到類似內(nèi)源性雌激素的生理生化作用；選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑是人工合成的一種非激素類物質(zhì)，在骨代謝過程中能夠起到類似雌激素的作用[21]，臨床上常用的雷洛昔芬就屬于這一類型的藥物，有研究表明，食用雷洛昔芬還有能明顯增強(qiáng)骨密度，減少骨折風(fēng)險(xiǎn)[22]。

2.2 PTH及其類似物

用于治療骨質(zhì)疏松癥的甲狀旁腺激素類藥物主要是重組人甲狀旁腺素1-34（特立帕肽）。特立帕肽(teriparatide，PTH1-34)是PTH的活性片段，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者服用后，顯著增加骨密度，降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)。而且與其他骨吸收抑制劑比如狄諾塞麥、阿侖膦酸鈉等聯(lián)合作用更能顯著增加骨密度。同時(shí)還能減弱雙膦酸鹽類藥物對(duì)骨轉(zhuǎn)換水平的抑制作用[23]。狄諾塞麥（denosumab）是美國Amgen公司開發(fā)的一種藥物，主要作用機(jī)理是與RANK蛋白競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANKL蛋白，有點(diǎn)類似OPG的作用效果，最終抑制破骨細(xì)胞的分化和激活，降低破骨細(xì)胞活性，達(dá)到治療骨質(zhì)疏松的目的[24]。狄諾塞麥?zhǔn)褂煤?jiǎn)單，國內(nèi)外大量臨床試驗(yàn)證明它可以明顯降低骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物，顯著提高骨密度，是骨質(zhì)疏松治療指南中的一線用藥[25]。

2.3 降鈣素

降鈣素是甲狀腺細(xì)胞分泌的一種多肽類激素，它的作用機(jī)制直接抑制破骨細(xì)胞的分化與增殖，降低破骨細(xì)胞的數(shù)量，破壞骨骼的動(dòng)態(tài)平衡，起到治療骨質(zhì)疏松的作用。目前人工合成的降鈣素包括鮭魚降鈣素、鰻魚降鈣素、豬降鈣素等。在劉利鋼[26]的臨床試驗(yàn)中，降鈣素能增加骨質(zhì)疏松患者的骨密度，同時(shí)能減輕患者疼痛。但是降鈣素對(duì)破骨細(xì)胞的作用卻是一過性的，停止使用降鈣素后破骨細(xì)胞的活性在還可以恢復(fù)，因此降鈣素短期療效明顯，長期療效欠佳。

2.4 組織蛋白酶K抑制劑

組織蛋白酶K由破骨細(xì)胞分泌的半胱氨酸蛋白酶，是破骨細(xì)胞中表達(dá)量最高與溶骨活性最強(qiáng)的蛋白酶，它通過降解骨膠原來分解骨組織，促進(jìn)骨內(nèi)形成空腔。組織蛋白酶K抑制劑奧達(dá)卡替是一種抑制破骨細(xì)胞的分化的典型性藥物，該藥物通過抑制組織蛋白酶K的活性，在不減少破骨數(shù)量的情況下，降低破骨細(xì)胞的吸收活性的，最終通過減少骨吸收而增加骨密度，達(dá)到治療骨質(zhì)疏松病癥的目的[27-28]。

2.5 c-Src激酶抑制劑

c-Src激酶是一種膜相關(guān)蛋白，能夠增加破骨細(xì)胞的活性，在骨代謝過程中起著重要的作用。針對(duì)于此科研工作者研發(fā)出了c-Src激酶抑制劑來治療骨質(zhì)疏松病癥，其中塞卡替尼就是一個(gè)典型的c-Src激酶抑制劑。Hannon等[29]的研究表明，塞卡替尼可以降低破骨細(xì)胞的活性，顯著降低骨吸收標(biāo)志物水平，抑制骨吸收作用，而不影響骨形成標(biāo)志物的表達(dá)。此外，塞卡替尼作為一種抗腫瘤藥物應(yīng)用于乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等多種癌癥的治療中，它可明顯降低癌癥晚期骨轉(zhuǎn)移患者血清中骨吸收標(biāo)志物的水平[30]。

2.6 硬化蛋白抗體

骨硬化蛋白屬于一種促骨吸收的調(diào)控因子，可以影響骨重建的過程，這種蛋白僅由成熟的骨細(xì)胞分泌，通過結(jié)合 LRP5/6受體抑制 Wnt/β-catenin通路減少成骨作用[31]。骨硬化蛋白抗體通過抑制硬化蛋白活性，減少骨吸收的同時(shí)促進(jìn)骨形成，從而增加骨密度。硬化蛋白抗體是當(dāng)前治療骨質(zhì)疏松癥的非常重要的一種藥物。

2.7 αV β3 整合素受體拮抗劑

αVβ3整合素與相應(yīng)的受體結(jié)合后影響破骨細(xì)胞的成熟、分化。如果阻斷 αVβ3整合素與受體結(jié)合，就可以抑制破骨細(xì)胞發(fā)揮功能，達(dá)到影響骨吸收的目的。有研究表明 αVβ3整合素拮抗劑 HSA-ARLDDL、L-000845704都可以顯著降低骨吸收標(biāo)志物水平且不影響成骨細(xì)胞分化和鈣沉積。特別大劑量L-000845704還可以有效增加髖骨骨密度，L-000845704作為有效的抗骨質(zhì)疏松新藥引起科研工作者的廣泛關(guān)注[32]。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，骨質(zhì)疏松癥是一種復(fù)雜的多因素的慢性疾病，隨著科學(xué)的不斷進(jìn)步，對(duì)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞生物學(xué)研究的不斷深入，以各種調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子、信號(hào)通路為靶點(diǎn)的新型藥物不斷被開發(fā)出來，但是很多的藥物有較大不良反應(yīng)或不適合長期用藥，例如激素類藥物，長時(shí)間使用會(huì)增加乳腺癌、子宮癌的風(fēng)險(xiǎn)，降鈣素長時(shí)間使用會(huì)有惡心、嘔吐、低血鈣等不良反應(yīng)；臨床上常用的藥物狄諾塞麥長時(shí)間的使用也會(huì)破壞骨重建過程，影響骨骼功能。這些個(gè)不良反應(yīng)限制了這些藥物的更長時(shí)間、更廣泛的應(yīng)用。希望隨著研究的不斷深入，會(huì)逐漸出現(xiàn)新的針對(duì)各個(gè)靶點(diǎn)的治療藥物，或者尋找到其他的更安全更有效的代替藥物，能夠更有效地維持骨重建的動(dòng)態(tài)平衡，使之成為治療骨質(zhì)疏松癥的更有效的方法，同時(shí)減少患者的疼痛，提高患者的生存質(zhì)量。