宣建偉 楊 帆 杜笑洋 趙 靜

（1中山大學(xué) 廣州 510006；2上海盛特尼醫(yī)藥科技有限公司 上海 200030；3輝凌醫(yī)藥咨詢（上海）有限公司 上海 200121）

前列腺癌(Prostate cancer，Pca)是指發(fā)生在前列腺的上皮性惡性腫瘤，2016年WHO《泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)》中前列腺癌病理類型包括最為常見的腺癌(腺泡腺癌)、導(dǎo)管內(nèi)癌、尿路上皮癌、鱗狀細(xì)胞癌等[1]。前列腺癌是男性最常見的癌癥之一，已被確認(rèn)的前列腺癌危險(xiǎn)因素包括人種、年齡和遺傳性[2]。

根據(jù)Global Burden of Disease Cancer Collaboration2016數(shù)據(jù)顯示，2015年全球大約有160萬新發(fā)前列腺癌病例，位居男性腫瘤發(fā)病率首位[3]。前列腺癌在發(fā)達(dá)國(guó)家尤為常見，在美國(guó)，2018年約有16萬新發(fā)前列腺癌病例[4]。一篇發(fā)表于2016年的文章研究了世界主要國(guó)家及地區(qū)前列腺癌發(fā)病率和死亡率：根據(jù)每10萬人年齡標(biāo)準(zhǔn)化率分析，法國(guó)(123.3/10萬)，瑞典(107.6/10萬)，澳大利亞(108.2/10萬)，美國(guó)(106.8/10萬)。發(fā)達(dá)國(guó)家前列腺癌發(fā)病率遠(yuǎn)高于印度(7.1/10萬)，泰國(guó)(8.7/10萬)等亞洲國(guó)家[5]。過去30年來，Pca的發(fā)病率在中國(guó)逐漸增高[6]。根據(jù)每10萬人年齡標(biāo)準(zhǔn)化率分析，上海癌癥研究所的一項(xiàng)流行病學(xué)研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)，Pca發(fā)病率從1960年代的0.48%上升到20世紀(jì)90年代的2.41%[7]。

世界范圍內(nèi)前列腺癌的治療對(duì)于所在國(guó)家來說都是沉重的疾病負(fù)擔(dān)：在意大利，Pca的直接醫(yī)療費(fèi)用每年從1.96億歐元到2.28億歐元不等，占2016年意大利國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)支出的0.2%；在加拿大，轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性Pca的總費(fèi)用估計(jì)為1.94億美元，為保持去勢(shì)睪酮水平的醫(yī)療閹割和骨靶向療法的總費(fèi)用為4.16億美元[8]；在美國(guó)， 治療Pca一年總費(fèi)用為370億美元[9]。在中國(guó)，前列腺癌的疾病負(fù)擔(dān)也日益增長(zhǎng)，從1990年到2013年，前列腺癌造成的傷殘調(diào)整生命年（DALY），過早死亡損失壽命年（YLL），傷殘損失壽命年（YLD）分別增加30.66萬人年、25.51萬人年和5.15萬人年，年增長(zhǎng)率分別為1.05%、1.04%和1.07%[10]。國(guó)內(nèi)不同術(shù)式治療前列腺癌的住院費(fèi)用研究中，住院總費(fèi)用達(dá)到21545.85-81376.06元[11]。

促性腺激素釋放激素（GnRH）激動(dòng)劑是雄激素剝奪療法治療前列腺癌的主要手段，地加瑞克是促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑，在美國(guó)和歐洲被批準(zhǔn)用于治療前列腺癌。有研究表明，地加瑞克在治療前列腺癌第3個(gè)月時(shí)可將患者前列腺特異性抗原（PSA）水平降低95%[12]，并可快速降低患者睪酮，使用第3天即可降低至目標(biāo)水平。在中國(guó)內(nèi)分泌治療仍是前列腺癌的主要治療方法，地加瑞克已于2008年在中國(guó)獲批，不久的將來將為中國(guó)患者提供更多的治療選擇。

1 研究方法

1.1 成本效用模型改編

本研究由成本效用分析和預(yù)算影響分析組成，成本效用研究以芬蘭模型為基礎(chǔ)進(jìn)行中國(guó)化改編。

芬蘭模型是在EXCEL中建立馬爾科夫模型進(jìn)行成本效果測(cè)算，本研究中模型基本結(jié)構(gòu)不變，僅根據(jù)中國(guó)實(shí)際治療情況進(jìn)行相應(yīng)疾病轉(zhuǎn)換和中國(guó)醫(yī)療實(shí)際發(fā)生的費(fèi)用數(shù)據(jù)做相應(yīng)改動(dòng)。結(jié)構(gòu)圖中的每個(gè)疾病狀態(tài)都可以進(jìn)展到死亡狀態(tài)。

1.2 專家訪談

本研究中將芬蘭模型中國(guó)化改編主要在于治療費(fèi)用和處理不良事件時(shí)產(chǎn)生的費(fèi)用數(shù)據(jù)，為獲得此數(shù)據(jù)，本研究對(duì)北京、上海、廣州、成都、西安共16位三甲醫(yī)院泌尿外科主治醫(yī)師及以上級(jí)別專家進(jìn)行問卷訪談。進(jìn)行調(diào)研前，選取了北京一位副主任專家對(duì)問卷的問題設(shè)置進(jìn)行了預(yù)調(diào)研，根據(jù)專家提出的意見相應(yīng)修改后再進(jìn)行其他專家的訪談。本研究將對(duì)所獲得數(shù)據(jù)加以分析整理并統(tǒng)計(jì)出平均數(shù)，以代入模型進(jìn)行相應(yīng)運(yùn)算。

2 模型設(shè)置

2.1 模型結(jié)構(gòu)變動(dòng)

本研究中，根據(jù)專家調(diào)研和文獻(xiàn)檢索可知，在中國(guó)前列腺癌的治療過程中，整體疾病治療流程和芬蘭模型有所不同，中國(guó)部分病人在抗雄激素（ADT）斷藥后即跳過化療直接進(jìn)行阿比特龍治療，通過專家調(diào)研可知，此部分病人比例約為35% （圖1粗箭頭部分）。因此模型改編過程中與變動(dòng)前相比，在疾病轉(zhuǎn)換部分加上了ADT斷藥到阿比特龍這一支。改動(dòng)后的結(jié)構(gòu)圖見圖1，中國(guó)化的改編模型中基于此結(jié)構(gòu)圖相應(yīng)增加疾病轉(zhuǎn)換狀態(tài)。模型中每個(gè)疾病狀態(tài)均可進(jìn)展到死亡狀態(tài)，為保持美觀，結(jié)構(gòu)圖中未體現(xiàn)這些轉(zhuǎn)換箭頭。

2.2 對(duì)照品選擇

作為GnRH激動(dòng)劑，亮丙瑞林、戈舍瑞林等藥物已在臨床應(yīng)用超過15年，是目前雄激素剝奪治療的主要方法，而地加瑞克是唯一用于治療前列腺癌的GnRH拮抗劑，因此本研究中選擇亮丙瑞林和戈舍瑞林作為對(duì)照品。

2.3 其他變動(dòng)

除模型結(jié)構(gòu)改變外，根據(jù)專家調(diào)研結(jié)果，國(guó)內(nèi)專家普遍認(rèn)為國(guó)內(nèi)前列腺癌病人存活時(shí)間不及歐洲患者長(zhǎng)，專家調(diào)研和文獻(xiàn)檢索結(jié)果[13-15]均表示國(guó)內(nèi)病人發(fā)病年齡也低于歐洲患者，因此將原芬蘭模型中基本疾病時(shí)限由20年改為10年，初始治療平均年齡由72歲改為68歲。模型基本設(shè)置見表1。

圖1 中國(guó)化改編模型結(jié)構(gòu)圖

表1 基本模型設(shè)置

表2 藥品單價(jià)及劑量信息

3 模型輸入

3.1 成本數(shù)據(jù)

3.1.1 地加瑞克及對(duì)照藥品價(jià)格數(shù)據(jù)

本研究中包括對(duì)照品在內(nèi)共有三個(gè)藥品，地加瑞克的價(jià)格分為第一周期大劑量?jī)r(jià)格和后續(xù)每周期注射價(jià)格，藥品價(jià)格由企業(yè)確定。戈舍瑞林目前在國(guó)內(nèi)只有原研產(chǎn)品，因此價(jià)格為原研藥品價(jià)格，亮丙瑞林價(jià)格分為100%原研與目前市場(chǎng)上14%原研與86%仿制兩種情況，亮丙瑞林仿制藥的價(jià)格來源于中標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)，選取各省市均價(jià)，為1308元，各藥品價(jià)格及劑量信息見表2。

在以芬蘭模型為基礎(chǔ)進(jìn)行的中國(guó)化模型改編過程中，本研究根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和臨床實(shí)際考慮，分四種不同地加瑞克價(jià)格情境來評(píng)估模型結(jié)果，情境一是在當(dāng)前地加瑞克的價(jià)格下的結(jié)果，情境二是地加瑞克實(shí)行慈善捐助計(jì)劃后（PAP）的模型結(jié)果，情境三是當(dāng)?shù)丶尤鹂私祪r(jià)45%后的模型結(jié)果，情境四是探索地加瑞克在不同降價(jià)幅度下的模型結(jié)果（本研究中分別探索了降價(jià)20%、降價(jià)15%兩種情況）。此外，戈舍瑞林在中國(guó)只有原研藥，因此均按原研藥價(jià)格代入模型，亮丙瑞林按照當(dāng)前市場(chǎng)上14%原研86%仿制和100%原研兩種情況代入，各情境下不同價(jià)格見表3。情境四中價(jià)格為各產(chǎn)品原價(jià)，具體價(jià)格在確定不同降價(jià)比例后獲得。表3中給出的是模型輸入中的價(jià)格數(shù)據(jù)，其中情境二模型結(jié)構(gòu)不同，情境四旨在探索地加瑞克不同降價(jià)幅度下的結(jié)果，本研究中探討20%、15%兩種情況。情境二、三、四的戈舍瑞林、亮丙瑞林的價(jià)格與情境一一致。

3.1.2 疾病管理及其他藥品成本數(shù)據(jù)

前列腺癌治療過程中，除地加瑞克與相應(yīng)對(duì)照品費(fèi)用外，還有疾病管理與其他療法的費(fèi)用，此部分費(fèi)用數(shù)據(jù)大多來自企業(yè)提供和專家調(diào)研，各費(fèi)用的明細(xì)見表4。

3.1.3 不良事件治療成本

本研究中不良事件包括心血管事件、肌肉骨骼事件和骨髓壓迫，其中心血管事件分為致命和非致命類型；肌肉骨骼事件分為輕微、中等、嚴(yán)重三個(gè)類型；脊髓壓迫治療方式分為手術(shù)和化療，所有數(shù)據(jù)均來源于專家調(diào)研，具體各費(fèi)用見表5。

3.2 療效數(shù)據(jù)

由于地加瑞克無國(guó)內(nèi)臨床研究數(shù)據(jù)，因此模型中的療效數(shù)據(jù)以歐洲人群的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)為準(zhǔn)[16]，效用數(shù)據(jù)以原模型中數(shù)據(jù)為準(zhǔn)，與地加瑞克相比，戈舍瑞林、亮丙瑞林的一線治療風(fēng)險(xiǎn)比數(shù)據(jù)見表6。

二線治療包括增加抗雄激素、抗雄激素?cái)嗨?、多西他賽和阿比特龍，各療法的反?yīng)率見表7。

3.3 效用值

與療效數(shù)據(jù)一樣，本研究中效用數(shù)據(jù)統(tǒng)一來源于芬蘭原模型，均來源于Bayoumi AM等的研究[17]，模型中各疾病狀態(tài)使用的效用值見表8。

4 結(jié)果

4.1 成本效用分析結(jié)果

成本效用分析結(jié)果以ICER值來呈現(xiàn)，表明每延長(zhǎng)一個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年需要花費(fèi)的數(shù)額。從表9可知，除情境一中ICER值為正值外，其他情境均是dominating的結(jié)果（即與對(duì)照品相比療效更好，成本更低）。若以3倍2017年人均GDP為閾值[18]，情境一中所有ICER值均低于此標(biāo)準(zhǔn)；若以1倍人均GDP為閾值，僅ITT人群中與亮丙瑞林對(duì)比時(shí)超過此閾值。

基于情境二、情境三兩種情況下的ICER值均為負(fù)，顯示地加瑞克與兩種對(duì)照藥品相比，在兩組人群中治療前列腺癌都具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。下一步需探索的則是地加瑞克在價(jià)格下降到哪個(gè)百分比時(shí)會(huì)剛好達(dá)到負(fù)值，即地加瑞克與對(duì)照品相比剛好達(dá)到絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的點(diǎn)，因此情境四中探索了地加瑞克降價(jià)20%與15%時(shí)的兩種結(jié)果，可得出：地加瑞克降價(jià)15%時(shí)，除ITT人群中地加瑞克與亮丙瑞林（14%原研+86%仿制）相比，ICER值低于1倍人均GDP外，其他三種情境下ICER值均達(dá)到絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。

表3 不同情境下地加瑞克與對(duì)照品價(jià)格

表4 疾病管理及其他藥品成本

4.2 單因素敏感分析與概率敏感分析

模型中針對(duì)四種情境分別進(jìn)行了單因素敏感分析與概率敏感分析，在單因素敏感分析中，在每種情境下，兩組人群與兩組對(duì)照品影響最大的六個(gè)因素均是PSA復(fù)發(fā)、姑息治療效用值、每周期支持療法費(fèi)用、每周期抗雄激素?cái)嗨幝?、QALY值貼現(xiàn)率及每周期多西他賽反應(yīng)率；概率敏感分析中，兩組人群均模擬1000次，ITT人群中75.8%～99.6%的結(jié)果均低于成本效果分析閾值 178980元/QALY，PSA＞20 ng/mL人群中86.7%～99.5%結(jié)果均低于成本效果分析閾值。兩種敏感性分析結(jié)果均表明成本效果分析結(jié)果較穩(wěn)固，可接受程度高。

5 討論

前列腺癌的內(nèi)分泌治療已有60多年的歷史，已有大量研究證實(shí)內(nèi)分泌治療的價(jià)值，可有效延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。一項(xiàng)研究顯示，使用內(nèi)分泌治療的前列腺癌患者的中位生存時(shí)間為7.81年[19]。

表5 不良事件治療費(fèi)用

表6 一線治療風(fēng)險(xiǎn)比

表7 二線治療反應(yīng)率

表8 各疾病狀態(tài)效用值

芬蘭模型的中國(guó)化改編過程中改動(dòng)較大的部分是治療成本數(shù)據(jù)，本研究通過在全國(guó)范圍內(nèi)調(diào)研泌尿外科專家獲得前列腺癌不同疾病狀態(tài)下的就診、用藥及衛(wèi)生資源利用信息和價(jià)格。藥品價(jià)格數(shù)據(jù)除企業(yè)提供外，還通過中標(biāo)數(shù)據(jù)網(wǎng)查詢獲得，如仿制藥亮丙瑞林的價(jià)格為中標(biāo)數(shù)據(jù)網(wǎng)中各省市中標(biāo)價(jià)格的平均數(shù)，從專家處獲得前列腺癌病人每個(gè)疾病狀態(tài)就診次數(shù)、醫(yī)療資源利用情況及次均花費(fèi)，因此本研究中的成本數(shù)據(jù)具有個(gè)人主觀的局限性。

本研究中效用值即為芬蘭原模型中的效用值數(shù)據(jù)，為歐洲人群數(shù)據(jù)，由于國(guó)內(nèi)關(guān)于效用研究的局限性，前列腺癌人群各疾病狀態(tài)的效用數(shù)據(jù)可獲得性差，因此本研究中沿用原來的數(shù)據(jù)。

CS21研究中CVD人群占所有參加實(shí)驗(yàn)人群的30.67%，由于地加瑞克對(duì)CVD人群有較好的療效優(yōu)勢(shì)，研究者在模型中將CVD人群改為100%，以ITT人群中與戈舍瑞林對(duì)比為例，與30.67%CVD人群相比，地加瑞克組前列腺癌的總治療費(fèi)用上升，QALY值基本不變，而戈舍瑞林組總治療費(fèi)用下降，QALY值也下降，綜合起來ICER值較CVD占總?cè)巳罕壤秊?0.67%時(shí)更大。原因可能是地加瑞克對(duì)心血管病人的療效更好，更多的病人堅(jiān)持較長(zhǎng)的時(shí)間接受治療，因此花費(fèi)增加，而QALY值不變，相反使用戈舍瑞林的病人由于其對(duì)心血管疾病的療效不及地加瑞克好，病人使用時(shí)間可能沒有地加瑞克長(zhǎng)，依從性較差，治療費(fèi)用低且QALY值下降明顯。因此雖然地加瑞克對(duì)CVD人群有療效優(yōu)勢(shì)，但從ICER值這個(gè)指標(biāo)來看，并不能體現(xiàn)這一點(diǎn)。

本研究的局限性在于模型中成本數(shù)據(jù)來源于專家調(diào)研，具有一定的主觀性。由于文獻(xiàn)檢索中未獲得符合要求的成本數(shù)據(jù)，專家調(diào)查法已是可獲得數(shù)據(jù)的最好方法。此外，本研究中療效數(shù)據(jù)來源于歐洲開展的一項(xiàng)地加瑞克的臨床研究[16](CS21)，CS21是一項(xiàng) 3 期多中心隨機(jī)開放標(biāo)簽試驗(yàn)，旨在證明地加瑞克與亮丙瑞林在主要終點(diǎn)方面的非劣效性。研究結(jié)果表明，與亮丙瑞林相比，地加瑞克組患者的 PSA 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和死亡率顯著降低 (p=0.05)。地加瑞克在治療前列腺癌方面的療效優(yōu)勢(shì)已在歐洲人群中被證實(shí)，我國(guó)人群的真實(shí)療效需在后續(xù)的研究中確定。

表9 成本效用分析結(jié)果

6 結(jié)論

地加瑞克在中國(guó)與GnRH激動(dòng)劑治療前列腺癌相比，在考慮慈善捐助計(jì)劃、不考慮慈善捐助計(jì)劃、降價(jià)45%及不同降價(jià)幅度的所有4種情境下均具有成本效果，且當(dāng)降價(jià)幅度為15%時(shí)，除ITT人群中地加瑞克與亮丙瑞林對(duì)照時(shí)小于1倍人均GDP外，其他人群與對(duì)照藥品情境下均達(dá)到絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。