唐仕煒 ，田方圓 ，谷 娟 ，王 凌 ，蔣學(xué)華 ，鄭詠池 ，劉澤玉

（1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041； 2.四川省都江堰市人民醫(yī)院藥劑科，四川 成都 611830）

多索茶堿和氨茶堿是目前治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）常用的茶堿類(lèi)藥物[1-3]，以往雖已有多篇文獻(xiàn)[4-5]對(duì)兩藥進(jìn)行了系統(tǒng)比較，但多集中于臨床療效，未在不良反應(yīng)方面作細(xì)化比較。本研究中收集兩藥治療老年COPD住院患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，采用Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)，比較兩藥的安全性，為其臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類(lèi)型，國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的RCT，語(yǔ)種限定為英文和中文；研究對(duì)象，老年COPD住院患者，年齡大于60歲，性別不限；干預(yù)措施，試驗(yàn)組接受多索茶堿治療，對(duì)照組接受氨茶堿治療；結(jié)局指標(biāo)，患者接受治療后出現(xiàn)胃部不適、惡心嘔吐、失眠、頭痛、心悸、心律失常、興奮等不良反應(yīng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；會(huì)議摘要，專家評(píng)述與書(shū)信。

1.2 文獻(xiàn)檢索與篩選

計(jì)算機(jī)檢索 Medline，Embase，Cochrane Library，CNKI，WanFang，VIP，以及其他注冊(cè)實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，包括世界衛(wèi)生組織（WHO）國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（ICTRP）、ClinicalTrial.gov、美國(guó)食品藥物管理局（FDA）、ProQuest數(shù)據(jù)庫(kù)。以“Doxofylline”“Aminophylline”“Chronic obstructive pulmonary disease”等為英文檢索詞，以“多索茶堿”“氨茶堿”“慢性阻塞性肺疾病”等為中文檢索詞，進(jìn)行主題詞檢索和自由詞檢索。檢索時(shí)限自建庫(kù)至2018年2月。同時(shí)，對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索。

1.3 資料提取與納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

所有文獻(xiàn)均使用NoteExpress 3.2軟件進(jìn)行管理。嚴(yán)格遵循文獻(xiàn)的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者按預(yù)先制訂的標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，然后進(jìn)行交叉核對(duì)。如篩選結(jié)果不同，通過(guò)討論決定；若仍不能達(dá)成共識(shí)，求助第三位研究者。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括研究的基本信息、干預(yù)措施、偏倚風(fēng)險(xiǎn)、安全性指標(biāo)等。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的評(píng)價(jià)條目對(duì)納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)條目：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配方案隱藏、對(duì)參與者和實(shí)施者實(shí)施盲法、對(duì)結(jié)果評(píng)估者實(shí)施盲法、不完整結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報(bào)告及其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)存在明顯臨床異質(zhì)性的，通過(guò)亞組分析或只進(jìn)行描述性分析。使用卡方檢驗(yàn)評(píng)價(jià)納入研究的RCT的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，設(shè)置顯著性水平為 α＝0.10。采用 I2表示不同研究間的變異水平，若 I2≤25%則相似程度很高，異質(zhì)性很低；若25% ＜I2≤50%則異質(zhì)性適中；若50% ＜I2≤75%則存在實(shí)質(zhì)性異質(zhì)性，各研究合并分析需謹(jǐn)慎；I2＞75%時(shí)不能再進(jìn)行合并分析。二分類(lèi)變量（不良反應(yīng)發(fā)生率）采用優(yōu)勢(shì)比（RR）表示合并效應(yīng)量，采用95%置信區(qū)間（CI）表示區(qū)間估計(jì)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)獲得文獻(xiàn)353篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)147篇，通過(guò)閱讀題目和摘要，初步排除明顯不符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)170篇，剩余36篇文獻(xiàn)獲取全文進(jìn)一步篩選，閱讀全文后排除文獻(xiàn)27篇，最終納入9篇。

2.2 納入研究基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

本研究中納入9項(xiàng)相關(guān)研究[6-14]，共計(jì)671例患者。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)對(duì)納入的9個(gè)RCTs進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

胃部不適：7 個(gè) RCTs[6-9，11-12，14]報(bào)道。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.01，I2＝0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，用藥所致胃部不適，多索茶堿顯著少于氨茶堿[RR ＝ 0.26，95%CI（0.15，0.47）， P ＜ 0.000 01]，詳見(jiàn)圖2。

惡心嘔吐：5個(gè)RCTs[7-10，13]報(bào)道。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.01，I2＝0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，用藥所致惡心嘔吐，多索茶堿顯著少于氨茶堿[RR ＝ 0.25，95%CI（0.11，0.58），P ＝ 0.001]，詳見(jiàn)圖 3。

失眠：6 個(gè) RCTs[6，8-9，11，13-14]報(bào)道。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.01，I2＝0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，用藥所致失眠，多索茶堿顯著少于氨茶堿[RR ＝ 0.32，95%CI（0.15，0.65），P ＝ 0.002]，詳見(jiàn)圖 4。

圖2 兩組患者用藥后胃部不適發(fā)生率比較Meta分析森林圖

圖3 兩組患者用藥后惡心嘔吐發(fā)生率比較Meta分析森林圖

圖4 兩組患者用藥后失眠發(fā)生率比較Meta分析森林圖

圖5 兩組患者用藥后頭痛發(fā)生率比較Meta分析森林圖

頭痛：7 個(gè) RCTs[6，8-11，13-14]報(bào)道。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P ＞0.01，I2＝0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，用藥所致頭痛，多索茶堿顯著少于氨茶堿[RR ＝ 0.29，95%CI（0.12，0.75）， P ＝ 0.01]，詳見(jiàn)圖 5。

心悸：6 個(gè) RCTs[6-9，11，14]報(bào)道。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性(P ＞0.01，I2＝0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，用藥所致心悸，多索茶堿顯著少于氨茶堿[RR＝0.27，95%CI（0.13，0.54），P ＝0.000 2]，詳見(jiàn)圖 6。

心律失常：4 個(gè) RCTs[6-7，10，14]報(bào)道。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P ＞ 0.01，I2＝0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，多索茶堿與氨茶堿所致心律失常發(fā)生率相當(dāng)[RR＝ 0.33，95%CI（0.10，1.09），I2＝0，P ＝ 0.07]，詳見(jiàn)圖7。

興奮：5 個(gè) RCTs[6-7，9，11，14]報(bào)道，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.01，I2＝0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，用藥所致興奮，多索茶堿顯著少于氨茶堿[RR＝0.42，95%CI（0.18，0.95）， I2＝ 0， P ＝ 0.04]，詳見(jiàn)圖 8。

圖6 兩組患者用藥后對(duì)心悸的影響比較Meta分析森林圖

圖7 兩組患者用藥后心律失常發(fā)生率比較Meta分析森林圖

圖8 兩組患者用藥后興奮發(fā)生率比較Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析

分別以多索茶堿與氨茶堿所致胃部不適、惡心嘔吐、心律失常等不良反應(yīng)發(fā)生率的相對(duì)危險(xiǎn)度為指標(biāo)繪制倒漏斗圖。結(jié)果顯示，各研究散點(diǎn)均較均勻地分布于坐標(biāo)軸兩側(cè)，提示對(duì)各類(lèi)不良反應(yīng)的研究均未發(fā)生明顯的發(fā)表偏倚。

3 討論

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入9個(gè)RCTs，研究人員均為中國(guó)人，納入研究對(duì)象也均為中國(guó)老年COPD住院患者，所用多索茶堿與氨茶堿均為注射劑型，通過(guò)靜脈滴注方式給藥，其用藥周期7～10 d。觀察的結(jié)局指標(biāo)為安全性結(jié)局指標(biāo)，包括胃部不適、惡心嘔吐、失眠、頭痛、心悸、心律失常、興奮，均為茶堿類(lèi)藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)。本研究中 Meta分析的 I2≤25%，P＜0.01，表明異質(zhì)性良好，各研究間差異小。不良反應(yīng)細(xì)分類(lèi)型Meta分析結(jié)果顯示，老年COPD患者使用兩藥后除心律失常發(fā)生率無(wú)明顯差異外，多索茶堿治療引起的其余不良反應(yīng)均顯著少于氨茶堿，表明前者安全性全面優(yōu)于后者。

COPD為慢性疾病，需長(zhǎng)期用藥治療，口服給藥是主要用藥方式，由于原始研究以住院患者為主，本次納入的患者均采用靜脈滴注方式給藥，且用藥治療周期較短，不足之處在于僅比較了短期靜脈滴注使用多索茶堿、氨茶堿的安全性，未比較長(zhǎng)期口服的安全性。

綜上所述，多索茶堿與氨基堿治療老年COPD，用藥后除心律失常發(fā)生率無(wú)明顯差異外，其余茶堿類(lèi)藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)（包括胃部不適、惡心嘔吐、失眠、頭痛、心悸、興奮）發(fā)生率，多索茶堿均明顯低于氨茶堿，安全性更高。相較于氨茶堿，推薦多索茶堿用于老年COPD患者，特別是合并消化性潰瘍、睡眠質(zhì)量差的患者的治療。