石 宇 ，田方圓 ，徐

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041； 2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041）

目前，結(jié)核性胸膜炎的治療是在一般治療（如臥床休息、營(yíng)養(yǎng)支持及對(duì)癥治療）和抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合胸腔積液抽取及胸腔內(nèi)注射藥物治療，以及輔以糖皮質(zhì)激素和中藥、中成藥及其他方法治療[1]。隨著抗菌藥物的廣泛使用，導(dǎo)致耐多藥性肺結(jié)核的發(fā)病率增加，大部分胸膜炎患者對(duì)抗結(jié)核藥物不敏感；抽取胸腔積液很困難，操作不當(dāng)易造成胸廓變形或胸膜粘連等，嚴(yán)重影響肺功能。對(duì)結(jié)核性胸膜炎患者使用左氧氟沙星聯(lián)合抗結(jié)核藥物，可有效緩解病情，減輕發(fā)熱、胸悶、盜汗，促進(jìn)胸腔積液的吸收，從而減少胸膜粘連概率[2]。本研究中系統(tǒng)評(píng)價(jià)左氧氟沙星治療結(jié)核性胸膜炎的療效及安全性，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；語種限定為中文和英文，無論是否采用分配隱藏或盲法；研究對(duì)象符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；干預(yù)措施，對(duì)照（C）組僅用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)[HRZE，包括異煙肼（H），利福平（R），吡嗪酰胺（Z），乙胺丁醇（E）]抗結(jié)核治療，聯(lián)合用藥（T）組在此基礎(chǔ)上加用左氧氟沙星[包括左氧氟沙星用藥持續(xù)1周（短療程組）及用藥2周至3個(gè)月（長(zhǎng)療程組）]；觀察療效及不良反應(yīng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非中、英文文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表；僅有摘要而未找到全文；數(shù)據(jù)不全且聯(lián)系作者后也無法獲取；無法提取數(shù)據(jù)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 CochraneLibrary，EMbase，PubMed，CNKI，CBM，VIP和WanFang數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為自建庫(kù)至2017年12月。同時(shí)，追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，并手工檢索會(huì)議論文。采用主題詞＋自由詞檢索，中文檢索詞包括“左氧氟沙星”“氧氟沙星”“結(jié)核性胸膜炎”“結(jié)核性膿胸”等，英文檢索詞包括“Ofloxacin”“Levofloxacin”“Pleurisy，Tuberculous”“Tuberculous Pleurisy”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取和評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)，若遇分歧，通過討論解決或咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選：首先閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩。資料提取內(nèi)容包括：納入研究的基本特征，如作者、標(biāo)題、發(fā)表時(shí)間、發(fā)表雜志等；納入研究對(duì)象的基本特征，如年齡、性別、例數(shù)等；偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素，如隨機(jī)方法、分配隱藏方法、盲法、失訪、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚等；干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)，如干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間、有效率、復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率等。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[4]對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件分析。二分類資料采用比值比（OR）、相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或危險(xiǎn)差（RD）為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）、標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）或加權(quán)均數(shù)差（WRD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)指標(biāo)均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間(CI)。納入研究間的異質(zhì)性采用 χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析（α＝0.1），并結(jié)合 I2定量判斷異質(zhì)性。各研究間如無異質(zhì)性（P ＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型分析；各研究間如有異質(zhì)性，在排除明顯臨床異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本特征

初步檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)503篇，剔重后得到320篇；閱讀題目和摘要初篩后得到35篇，閱讀全文復(fù)篩最終獲得18篇，共 1 713例患者[5-22]。其中對(duì)照組 421例，試驗(yàn)組1 292例；試驗(yàn)組中短療程治療428例，長(zhǎng)療程治療419例。納入研究的基本特征見表1和表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

表1納入的9篇文獻(xiàn)中，僅1篇[7]提及采用隨機(jī)數(shù)字表法，但分配隱藏及是否盲法均末描述；數(shù)據(jù)均完整；均無選擇性報(bào)告研究結(jié)果；均不清楚其他偏移來源。表2 納入的 9 篇文獻(xiàn)中，僅 4 篇[15-16，18，22]提及采用隨機(jī)數(shù)字表法，但分配隱藏及是否盲法均未描述，結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，均無選擇性報(bào)告研究結(jié)果，均不清楚其他偏移來源。偏移風(fēng)險(xiǎn)條形圖見圖1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 療效評(píng)價(jià)

有效率：由圖2可見，9個(gè)研究[5-13]報(bào)道。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ＝0.46，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，HRZE聯(lián)合左氧氟沙星有效率顯著高于 HRZE[RR ＝ 1.19，95%CI（1.13，1.27）， P ＜ 0.001]。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

長(zhǎng)短療程有效率：由圖3可見，9個(gè)研究[14-22]報(bào)道。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ＝0.42，I2＝1%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，HRZE基礎(chǔ)上的短療程和長(zhǎng)療程左氧氟沙星的有效率無顯著差異[RR＝1.01，95%CI（0.96，1.05），P ＝ 0.83]。

圖2 有效率的Meta分析森林圖

2.3.2 安全性評(píng)價(jià)

血管炎發(fā)生率：由圖4可見，9個(gè)研究[14-22]報(bào)道。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ＝0.95，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，短療程組血管炎發(fā)生率顯著低于長(zhǎng)療程組[RR ＝ 0.44，95%CI（0.25，0.79），P ＝0.006]。

皮疹發(fā)生率：由圖4可見，9個(gè)研究[17-25]報(bào)道。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ＝0.99，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，短療程組皮疹發(fā)生率顯著低于長(zhǎng)療程組[RR＝0.54，95%CI（0.30，0.97），P ＝0.04]。

肝毒性發(fā)生率：由圖 4 可見，5 個(gè)研究[14-16，18，22]報(bào)道。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ＝0.76，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，短療程組肝毒性發(fā)生率顯著低于長(zhǎng)療程組[RR ＝ 0.16，95%CI（0.06，0.42），P ＝0.002]。

圖3 長(zhǎng)短療程有效率的Meta分析森林圖

圖4 長(zhǎng)短療程安全性的Meta分析森林圖

中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激癥狀發(fā)生率：由圖4可見，8個(gè)研究[14-15，17-22]報(bào)道。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.85，I2＝ 0），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激癥狀發(fā)生率無顯著差異[RR＝0.45，95%CI（0.20，1.00），P ＞ 0.05]。

不良反應(yīng)發(fā)生率：由圖4可見，9個(gè)研究[14-22]報(bào)道。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ＝1.00，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，短療程組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于長(zhǎng)療程組[RR＝0.40，95%CI（0.28，0.56），P ＜0.001]。

2.3.3 敏感性分析

長(zhǎng)短療程左氧氟沙星對(duì)照研究中，分別剔除1篇大劑量（1.5 g／d）左氧氟沙星[15]和 2 篇異煙肼劑量為0.4 g ／d 的 RCTs[14-15]，結(jié)果顯示，剔除前后的合并結(jié)果并無明顯差異。

2.3.4 發(fā)表偏倚分析

左氧氟沙星聯(lián)合HRZE與HRZE治療結(jié)核性胸膜炎有效率，長(zhǎng)短療程左氧氟沙星治療結(jié)核性胸膜炎療效及不良反應(yīng)的漏斗圖分別見圖5至圖7。

圖5 有效率漏斗圖

圖6 長(zhǎng)短療程有效率漏斗圖

圖7 不良反應(yīng)漏斗圖

3 討論

結(jié)核性胸膜炎的發(fā)病具體機(jī)制仍不完全清楚。左氧氟沙星是氧氟沙星的 L-光學(xué)異構(gòu)體，可較好地滲透到人體胸腔積液中，主要作用于結(jié)核分枝桿菌DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞單位，并有效抑制結(jié)核分枝桿菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及合成，最終達(dá)到抗結(jié)核效果，與其他抗結(jié)核藥聯(lián)用具有一定的協(xié)同效果，對(duì)部分耐藥性結(jié)核分枝桿菌具有較好的殺滅效果[23]。此外，該藥突變耐藥率較低，且不良反應(yīng)少，與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性，因此是目前臨床治療結(jié)核病的主要選擇[24]。

本研究中采用 RR表示合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示，與HRZE組比較，HRZE聯(lián)合左氧氟沙星組有效率更高，長(zhǎng)短療程組有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但短療程組不良反應(yīng)發(fā)生率，以及血管炎、皮疹和肝毒性發(fā)生率顯著低于長(zhǎng)療程組，而中樞神經(jīng)刺激癥狀發(fā)生率兩組比較無顯著差異。敏感性分析中對(duì)長(zhǎng)短療程使用左氧氟沙星進(jìn)行對(duì)照研究，分別剔除1篇大劑量左氧氟沙星和2篇大劑量異煙肼的研究，對(duì)整個(gè)合并效應(yīng)量并未產(chǎn)生顯著影響，提示穩(wěn)定性較好。對(duì)于結(jié)局指標(biāo)（胸腔積液抽取量和疾病復(fù)發(fā)率）無法提取數(shù)據(jù)合并效應(yīng)量，僅原始研究提及兩組無顯著差異，對(duì)于長(zhǎng)期的復(fù)發(fā)率仍需要更多的研究加以驗(yàn)證。

本研究尚有一定局限性，如檢索文種限定為中英文，只檢索了已公開發(fā)表的文獻(xiàn)，未納入灰色文獻(xiàn)，會(huì)議論文與作者聯(lián)系后仍無法獲取全文的文獻(xiàn)未納入，可能存在發(fā)表偏倚；納入文獻(xiàn)全是中文，大多提及隨機(jī)，僅部分說明使用隨機(jī)數(shù)字表法，隨機(jī)分配隱藏和盲法均未提及；進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，僅納入了RCTs，仍需長(zhǎng)期、大樣本的不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)結(jié)果證實(shí)本研究結(jié)果的真實(shí)性。

綜上所述，與HRZE治療比較，加用左氧氟沙星治療結(jié)核性胸膜炎能獲得更好的療效，長(zhǎng)短療程左氧氟沙星療效無明顯差異，但短療程具有較低的不良反應(yīng)發(fā)生率。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述研究尚需開展更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。