汪躒 何夢燁 綜述 沈朋 審校

膽管細(xì)胞癌包括起源于膽管上皮的所有腫瘤，多數(shù)膽管細(xì)胞癌為腺癌，可分為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌和肝外膽管細(xì)胞癌兩大類。隨著影像技術(shù)和分子診斷學(xué)的發(fā)展，從1973年至2012年的大數(shù)據(jù)中可見肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌發(fā)病率大幅上升（350%），肝外細(xì)胞癌發(fā)生率則穩(wěn)步升高（20%）［1］。

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌位于肝實(shí)質(zhì)內(nèi)，肝外膽管細(xì)胞癌可發(fā)生于肝外膽道的任何位置，從左右肝管的匯合部到胰腺內(nèi)的膽總管部分，可進(jìn)一步分為肝門部膽管細(xì)胞癌和遠(yuǎn)端膽管細(xì)胞癌，前者為肝門處或左右肝管匯合處附近的腫瘤，后者為起源于Vater 壺腹部以上肝外膽道的病灶，這一分類方式與患者治療方式及預(yù)后密切相關(guān)。

膽管細(xì)胞癌因預(yù)后不佳，一線化療方案失敗后，在靶向藥物和免疫藥物未出現(xiàn)時，患者的無進(jìn)展生存時間（progression-free survival，PFS）一般不足4 個月［2］，近年治療方法的進(jìn)步使患者的生存時間有了明顯延長，生活質(zhì)量明顯改善，本文就此進(jìn)行綜述。

1 局部治療

對于可手術(shù)切除的患者，完全性切除為唯一的治愈手段。然而多數(shù)就診患者已為晚期，但并非失去局部治療機(jī)會。對于肝內(nèi)膽管細(xì)胞，可行高劑量3D適形放療聯(lián)合肝動脈灌注化療或高劑量立體定向放療或高劑量低分割質(zhì)子束治療。另外還有以肝動脈為基礎(chǔ)的治療方式，包括肝動脈灌注、經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)、藥物洗脫珠-經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)和釔90放射栓塞，四者中肝動脈灌注的中位生存（overall survival，OS）最長（22.8個月），反應(yīng)率最高（56.9%），但同時Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率也為最高，一定程度上限制了療效［3］。對于肝外膽管細(xì)胞癌，為促進(jìn)膽道降壓，可行支架引流聯(lián)合光動力療法，即內(nèi)鏡方法與光敏劑配伍，利用光和氧啟動線粒體的凋亡程序，患者生存時間可延長1.26倍，且術(shù)后膽管炎發(fā)生率明顯降低，患者的生活質(zhì)量也隨之提高［4］。另有隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡射頻消融聯(lián)合支架置入術(shù)亦可將患者的平均生存時間從8.3個月延長至13.2個月，在不良事件發(fā)生概率不增加的原則下，患者保持支架通暢的時間也明顯延長［5］。綜上，化療聯(lián)合放療可作為局部晚期無法行手術(shù)切除的患者優(yōu)先治療方式，在不良反應(yīng)可控的前提下，可考慮肝動脈灌注或聯(lián)合局部放療。因梗阻而膽汁引流不暢的患者，可予支架植入并聯(lián)合光動力或消融治療。由于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者較少且可觀療效多見于早期的患者，因此肝移植不作為首選。

2 全身治療

2.1 化療

Ⅲ期臨床試驗(yàn)ABC-02確定了晚期患者的一線治療方案：吉西他濱聯(lián)合順鉑。研究結(jié)果提示聯(lián)合用藥組的中位OS為11.7個月，吉西他濱組為8.1個月，中位PFS分別為8.0、5.0個月［6］。另外，日本JCOG1113試驗(yàn)數(shù)據(jù)提示對于不能耐受順鉑的患者，可選擇吉西他濱聯(lián)合替吉奧，二者的OS差異并無統(tǒng)計學(xué)意義［7］，也有研究將順鉑換做白蛋白紫杉醇，療效相當(dāng)［8］。Roth等［9］將白蛋白紫杉醇加入經(jīng)典一線方案（吉西他濱800 mg/m2，白蛋白紫杉醇100 mg/m2，順鉑25 mg/m2）：中位PFS達(dá)11.8個月，中位OS達(dá)19.2個月，Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)的發(fā)生率也從82%降至58%。但一線治療失敗后，目前尚未建立標(biāo)準(zhǔn)的二線化療方案。近期的回顧性研究用二線化療（以吉西他濱或氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案）起始到失敗的時間（time to treatment failure from second-line therapy，TTF2）代替二線化療開始后的無進(jìn)展生存期（progressionfree survival from the initiation of secondline chemotherapy，PFS2），發(fā)現(xiàn)二線化療僅能維持2.2個月［10］，短于既往數(shù)據(jù)。由于后續(xù)臨床試驗(yàn)和后線化療的存在，以及化療期間出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的不良反應(yīng)和因肝外膽道梗阻不得不暫?；煹韧话l(fā)事件，TTF2更能反映出真實(shí)世界的情況。因此迫切需要繼續(xù)探索其他有效的治療方式。

2.2 靶向治療

隨著生物檢測技術(shù)的成熟，現(xiàn)已逐步揭示膽管細(xì)胞癌的可能病因。在對260 例膽道癌患者行分子變異分析后發(fā)現(xiàn)，近40%的患者有潛在治療靶點(diǎn)，且基因改變具有部位特異性。如成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）改變主要發(fā)生在肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌中，而蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）的改變在肝內(nèi)外均有發(fā)現(xiàn)（圖1）［11］。

2.2.1 FGFR 髓樣細(xì)胞白血病-1（myeloid cell leukemia-1，MCL-1）是BCL-2 家族的成員之一，后者是決定細(xì)胞生存的三大要素之一。FGFR 抑制劑正是通過誘導(dǎo)MCL-1 的丟失引起線粒體氧化代謝的失調(diào)，從而使細(xì)胞壞死。研究顯示，在61例一線治療失敗或不能耐受化療不良反應(yīng)而接受FGFR 抑制劑BGJ398的患者中，48例患者為FGFR2基因融合，8例為FGFR2 基因突變，3 例為FGFR2 基因擴(kuò)增，總體反應(yīng)率（overall response rate，ORR）為14.8%，疾病控制率（disease control rate，DCR）達(dá)75%，中位PFS 達(dá)5.8個月，且對BGJ398有應(yīng)答的患者均包含F(xiàn)GFR2基因融合。進(jìn)一步分析提示基因融合患者獲益更多［12］，由此推測FGFR2基因融合的患者可能對該抑制劑更加敏感。類似試驗(yàn)包括ARQ 087，試驗(yàn)中受試者均為FGFR融合患者，試驗(yàn)藥物derazantinib為多激酶抑制劑，F(xiàn)GFR 為其靶點(diǎn)之一，ORR 為20.7%，DCR、中位PFS分別為82.8%、5.7個月［13］，因此，F(xiàn)GFR2融合基因可能是潛在的重要靶點(diǎn)。

圖1 260例膽道癌患者分子變異分析［11］

2.2.2 異檸檬酸脫氫酶 異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）是三羧酸循環(huán)中的關(guān)鍵酶之一，其將異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（alpha-ketoglutarate，AKG），后者為DNA 和組蛋白修飾的輔助因子。當(dāng)IDH 發(fā)生功能性突變后，可使α-酮戊二酸轉(zhuǎn)為二羥基戊二酸，從而干擾AKG相關(guān)的酶發(fā)揮作用，導(dǎo)致基因表達(dá)的紊亂。Ivosidenib（AG-120）為第一代口服的IDH抑制劑，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，40%患者獲得6個月無病生存［14］。此外，IDH突變細(xì)胞的存活主要依賴于激酶—SRC酶的活性，多激酶抑制劑dasatinib的靶點(diǎn)之一包括SRC，在體內(nèi)外，IDH 突變的肝內(nèi)膽管癌細(xì)胞已顯示出對dasatinib的高度敏感［15］。

2.2.3 EGFR ErbB/HER家族是一類在細(xì)胞增殖、分化和遷移等行為中重要的酪氨酸激酶受體，在膽管細(xì)胞癌中常高表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。研究顯示，將表達(dá)表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-特異性嵌合抗原受體的自體T細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，在此之前患者需接受白蛋白紫杉醇聯(lián)合環(huán)磷酰胺的化療，17 例患者中1 例獲得完全緩解，10 例疾病穩(wěn)定，中位PFS 提升至4 個月。盡管在免疫治療后1周，患者常會出現(xiàn)可能由細(xì)胞因子風(fēng)暴引起的一系列全身性改變，但均可逐漸恢復(fù)［16］。嵌合抗原受體T 細(xì)胞治療有望在晚期膽管細(xì)胞癌治療中發(fā)揮重要作用。

2.2.4 C-Met/RON C-Met 和RON 均為跨膜磷酸酪氨酸受體，二者常常在多種實(shí)體腫瘤中共同過表達(dá)，提示預(yù)后不佳。動物研究顯示，輸注雙靶藥物BMS-777607的小鼠與接受吉西他濱和奧沙利鉑化療的小鼠相比，在動物PET/CT 中，病灶的SUV 值在治療后有明顯下降［17］。但其最終療效仍需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2.5 BRAF/MEK Raf/MEK/ERK 轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)是細(xì)胞生長、增殖等生理活動的重要介質(zhì)。BRAF 為Raf 的異構(gòu)體，由RAS 激活后，協(xié)同參與細(xì)胞對生長因子的應(yīng)答。但患者口服選擇性BRAF V600激酶抑制劑vemurafenib 后，ORR 僅12%［18］。而在ROAR 籃子試驗(yàn)中，同為具有BRAF 600E 突變的患者，將BRAF 抑制劑與MEK 抑制劑聯(lián)合應(yīng)用后，ORR 提升至41%，中位PFS 延長至7.2 個月［19］。因此，BRAF 抑制劑聯(lián)合MEK 抑制劑可能較單藥更有效，其依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制還需進(jìn)一步明確。

2.3 免疫治療

目前免疫藥物已經(jīng)被納入多個瘤種的一線或二線治療隊(duì)列，其主要針對程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）和相應(yīng)配體程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）。KEYNOTE028 籃子試驗(yàn)中，20 例患者接受PD-1 抑制劑pembrolizumab 治療后，3 例部分緩解，4 例疾病穩(wěn)定［20］。Le等［21］研究中，4例膽管細(xì)胞癌的患者同樣接受pembrolizumab 治療后，1 例獲得完全緩解，剩余3例未見腫瘤進(jìn)展，DCR 達(dá)100%。雖然各試驗(yàn)的入組例數(shù)較少，但免疫治療依然為日后的研究方向提供了重要線索。

2.4 聯(lián)合治療

2.4.1 靶向治療+化療 靶向治療聯(lián)合化療的療效優(yōu)于單純化療，尤其是EGFR抑制劑與化療的聯(lián)合（表1）。但同類靶向藥物聯(lián)合不同的化療藥物或同一化療藥物聯(lián)合不同的靶向藥物之間的療效尚有差異。

表1 靶向治療聯(lián)合化療

2.4.2 靶向治療+靶向治療 除上述ROAR籃子試驗(yàn)外，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑pazopanib 聯(lián)合MEK 抑制劑trametinib 二線治療晚期膽管細(xì)胞癌的單臂試驗(yàn)顯示，患者的PFS 和OS 并未延長，分別為3.6、6.4 個月［27］。但VEGF 抑制劑bevacizumab 聯(lián)合EGFR 抑制劑erlotinib時，患者的OS卻可達(dá)9.9個月［28］。此結(jié)果可能受入組患者例數(shù)的限制或VEGF 受體表達(dá)數(shù)量的不同或靶向藥物組合不同的影響。

2.4.3 免疫治療+化療/靶向治療 近期一項(xiàng)開放的多中心Ⅰ期試驗(yàn)顯示，PD-1抑制劑nivolumab聯(lián)合吉西他濱和順鉑后，患者的中位PFS為4.2個月，雖未見顯著延長，但中位OS 達(dá)15.4 個月［29］。在2019年ASCO會議上，秦叔逵教授公布了抗PD-1抗體卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4 或GEMOX 治療晚期肝細(xì)胞癌或膽道癌的Ⅱ期試驗(yàn)的中期結(jié)果（NCT03092895），報道提示在膽道癌隊(duì)列中，ORR 為9.4%，DCR 達(dá)90.6%。此外，還有研究探討了多激酶抑制劑lenvatinib 聯(lián)合PD-1 抑制劑在14 例已接受二線或多線治療的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者中發(fā)現(xiàn)，3 例獲得部分緩解，ORR 為21.4%，DCR達(dá)92.9%，中位PFS達(dá)5.9個月，進(jìn)一步分析提示高腫瘤突變負(fù)荷的患者獲益更多［30］，為進(jìn)一步選擇獲益人群提供了一定依據(jù)。

3 結(jié)語

晚期膽管細(xì)胞癌的治療手段局限于化療和手術(shù)治療，但靶向藥物和免疫藥物的出現(xiàn)使這一難點(diǎn)得到突破。對于一線治療失敗的患者，目前已有對IDH、FGFR、EGFR、C-Met、BRAF等特異位點(diǎn)的靶向治療以及針對腫瘤細(xì)胞的免疫療法，患者的生存期得以明顯延長，但仍需隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步篩選出最可能獲益的人群。另外，不同藥物組合的療效尚存在差異，其機(jī)制仍值得思考和繼續(xù)研究。