孟春柳 徐利明 魏佳 田佳 趙路軍

肺癌為目前全世界發(fā)病率和死亡率均位居首位的惡性腫瘤［1］。在確診時，約70%患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2］。小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）最常見的轉(zhuǎn)移部位均為肝、骨、腦、肺和腎上腺［3］，不同轉(zhuǎn)移部位的預(yù)后意義不同，分別報道不同轉(zhuǎn)移部位對SCLC或NSCLC預(yù)后的影響較為多見［4-7］，但同一轉(zhuǎn)移部位在SCLC和NSCLC中的預(yù)后價值可能不同，對比不同轉(zhuǎn)移部位在SCLC和NSCLC預(yù)后意義差別的研究較為少見。明確不同轉(zhuǎn)移部位的預(yù)后價值對指導(dǎo)肺癌個體化治療具有意義，為進(jìn)一步明確不同轉(zhuǎn)移部位在兩種類型肺癌中的區(qū)別，本研究回顧性分析及對比不同轉(zhuǎn)移部位對晚期SCLC和NSCLC預(yù)后的影響。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2012年1月至2017年12月經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為SCLC和2015年1月至2017年12月經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC，且均經(jīng)頭MRI、胸部CT、腹部CT、ECT 或PET-CT 等明確所有轉(zhuǎn)移部位的Ⅳ期肺癌患者757 例，失訪120 例（SCLC 51 例、NSCLC 69 例），因患者接受靶向治療情況不詳，為排除靶向治療對預(yù)后的影響，本研究剔除伴有基因突變者96例，最終共541 例納入研究，分為SCLC 組266 例、NSCLC 組275例（腺癌210例、鱗癌45例、其他病理類型20例）。兩組患者的一般臨床資料見表1。

1.2 方法

本研究分別對全組、SCLC 組和NSCLC 組患者的臨床因素進(jìn)行單因素分析，并分別將（P＜0.1）的臨床因素納入各組的多因素分析。在單器官轉(zhuǎn)移的患者中，本研究評價了不同轉(zhuǎn)移部位分別對SCLC、NSCLC預(yù)后的影響。為進(jìn)一步分析各轉(zhuǎn)移部位對預(yù)后的影響，以腦轉(zhuǎn)移為參照，對比其他轉(zhuǎn)移部位對SCLC 和NSCLC 預(yù)后的影響。在多器官轉(zhuǎn)移的患者中，本研究分別對比有無腦、骨、肝、肺、腎上腺轉(zhuǎn)移對SCLC和NSCLC預(yù)后的影響。

1.3 觀察終點

總生存期（overall survival，OS）：從確診之日起至因任何原因引起患者死亡的時間或末次隨訪時間。SCLC 組的末次隨訪時間為2019年1月，中位隨訪時間為47.9個月；NSCLC組的末次隨訪時間為2019年2月，中位隨訪時間為29.2個月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。應(yīng)用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析，Log rank 檢驗進(jìn)行生存曲線的比較，以Cox比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存分析

全組的中位總生存期（median overall survival，mOS）為12.6 個月，1、2、3年OS 率分別為54.3%、26.2%和14.5%。SCLC 組中位年齡59.5（18～85）歲，NSCLC組中位年齡61（28～83）歲。SCLC 組 和NSCLC組的mOS分別為11.3個月和15.6個月，1、2、3年OS 率分別為44.9%、15.2%、10.5%和62.9%、36.4%、18.3%。在NSCLC 中，腺癌和鱗癌的mOS 分別為18.8 個月和12.4 個月，1、2、3年OS 率分別為64.8%、40.7%、19.8%和60.0%、27.8%、18.6%。

表1 541例患者的一般臨床資料

2.2 轉(zhuǎn)移情況

在全組中，單器官轉(zhuǎn)移者347 例，多器官轉(zhuǎn)移者194 例。在SCLC 組和NSCLC 組中，單器官轉(zhuǎn)移者分別為189 例和158 例，多器官轉(zhuǎn)移者分別為77 例和117例。在NSCLC組中，腺癌和鱗癌單器官轉(zhuǎn)移者分別為111 例和38 例，多器官轉(zhuǎn)移者分別為99 例和7例。在SCLC 組中，腦、骨、肝轉(zhuǎn)移較為常見；在腺癌中，腦、骨、肺轉(zhuǎn)移較為常見；在鱗癌中，骨轉(zhuǎn)移最為常見。SCLC組和NSCLC組的轉(zhuǎn)移情況見表1。

2.3 單因素分析

單因素分析顯示，在全組中，男性（χ2=14.683，P＜0.001）、年齡≥65歲（χ2=5.525，P=0.019）、KPS評分＜80分（χ2=4.182，P=0.041）、吸煙史（χ2=35.489，P＜0.001）、病理類型為小細(xì)胞癌（χ2=24.031，P＜0.001）、淋巴結(jié)分期高（χ2=15.140，P＜0.001）、肝轉(zhuǎn)移（χ2=32.074，P＜0.001）、腎上腺轉(zhuǎn)移（χ2=6.129，P=0.013）為預(yù)后較差的因素，肺轉(zhuǎn)移（χ2=6.862，P＜0.001）為預(yù)后較好的因素，而器官轉(zhuǎn)移數(shù)目（χ2=3.132，P=0.077）、腦轉(zhuǎn)移（χ2=0.080，P=0.778）、骨轉(zhuǎn)移（χ2=0.315，P=0.575）對患者的預(yù)后無顯著性影響。

在SCLC 組中，單因素分析顯示男性（χ2=4.509，P=0.034）、吸煙史（χ2=7.388，P=0.007）、多器官轉(zhuǎn)移（χ2=12.687，P＜0.001）、骨轉(zhuǎn)移（χ2=8.261，P=0.004）、肝轉(zhuǎn)移（χ2=23.739，P＜0.001）為預(yù)后較差的因素；胸部放療顯著延長患者生存期（χ2=41.054，P＜0.001），而年齡（χ2=2.839，P=0.092）、KPS 評分（χ2=1.573，P=0.210）、淋巴結(jié)分期（χ2=2.241，P=0.134）、腦轉(zhuǎn)移（χ2=2.014，P=0.156）、肺轉(zhuǎn)移（χ2=0.621，P=0.431）、腎上腺轉(zhuǎn)移（χ2=0.043，P=0.835）對預(yù)后無顯著性影響。

在NSCLC組中，單因素分析顯示男性（χ2=4.362，P=0.037）、年齡≥65歲（χ2=3.885，P=0.049）、KPS評分＜80分（χ2=4.544，P=0.033）、吸煙史（χ2=16.394，P＜0.001）、淋巴結(jié)分期高（χ2=7.764，P=0.005）、腦轉(zhuǎn)移（χ2=4.891，P=0.027）、腎上腺轉(zhuǎn)移（χ2=12.626，P＜0.001）為預(yù)后較差的因素；腺癌（χ2=11.262，P=0.004）、肺轉(zhuǎn)移（χ2=7.075，P=0.008）為預(yù)后較好的因素，而器官轉(zhuǎn)移數(shù)目（χ2=0.554，P=0.456）、骨轉(zhuǎn)移（χ2=1.571，P=0.210）、肝轉(zhuǎn)移（χ2=2.458，P=0.117）對預(yù)后無顯著性影響。

2.4 多因素分析

多因素分析結(jié)果顯示，在全組中，病理類型為小細(xì)胞癌（P=0.031）、淋巴結(jié)分期高（P=0.012）、KPS評分＜80分（P=0.014）、吸煙史（P＜0.001）、肝轉(zhuǎn)移（P＜0.001）為影響預(yù)后的獨立因素；另外，為了分析轉(zhuǎn)移器官數(shù)目在SCLC和NSCLC中預(yù)后價值是否不同，本研究將病理類型和轉(zhuǎn)移器官數(shù)目作為聯(lián)合變量加入多因素回歸模型。本研究發(fā)現(xiàn)，不同病理類型與轉(zhuǎn)移器官數(shù)目在肺癌中的預(yù)后價值存在相互影響（表2）。

表2 541例患者Cox回歸模型多因素分析

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在SCLC組中，吸煙史（P=0.007）、肝轉(zhuǎn)移（P=0.013）為降低患者生存期的獨立因素；胸部放療顯著延長患者的生存期（P＜0.001）。在NSCLC組中，吸煙史（P＜0.001）、淋巴結(jié)分期高（P=0.004）、腦轉(zhuǎn)移（P=0.029）、腎上腺轉(zhuǎn)移（P＜0.001）為預(yù)后較差的獨立因素，肺轉(zhuǎn)移（P=0.021）為預(yù)后較好的獨立因素（表3）。

表3 266例SCLC和275例NSCLC患者Cox回歸模型多因素分析

2.5 轉(zhuǎn)移器官數(shù)目對SCLC和NSCLC患者預(yù)后的影響

單因素分析結(jié)果顯示，在SCLC中，與多器官轉(zhuǎn)移者相比，單器官轉(zhuǎn)移者的預(yù)后更佳，兩者的中位生存時間（median survival time，MST）分別為12.3個月和8.9個月（χ2=12.687，P=0.000 4）；在NSCLC中，單器官與多器官轉(zhuǎn)移者之間無明顯的生存差異，兩者的MST分別為17.4個月和14.6個月（χ2=0.554，P=0.451），見圖1。將NSCLC依據(jù)病理類型進(jìn)一步分析后顯示，在腺癌、鱗癌兩組中，單器官與多器官轉(zhuǎn)移者之間均未見明顯的生存差異（χ2=0.257、0.255；P=0.612、0.613）。

2.6 不同轉(zhuǎn)移部位對SCLC 和NSCLC 單器官轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響

單因素分析顯示，在單器官轉(zhuǎn)移者中，SCLC中不同轉(zhuǎn)移部位對預(yù)后的影響呈顯著性差異（χ2=15.545，P=0.008）；在NSCLC 中則對患者的預(yù)后無顯著性差異（χ2=8.850，P=0.120）。在SCLC 中，腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后相對最好，骨轉(zhuǎn)移的預(yù)后較差，肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后最差，三者的MST 分別為14.5、11.5 和10.3 個月；在NSCLC中，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的預(yù)后最好，肝和腎上腺轉(zhuǎn)移的預(yù)后較差，三者的MST分別為未達(dá)到、7.6和7.3個月（圖2）。將NSCLC依據(jù)病理類型分析顯示，腺癌、鱗癌組中不同轉(zhuǎn)移部位對預(yù)后的影響均無明顯差異（χ2=7.109、2.975；P=0.130、0.562）。腺癌組中肺內(nèi)轉(zhuǎn)移預(yù)后最好，腎上腺轉(zhuǎn)移預(yù)后最差，兩者的MST分別為未達(dá)到和12.3 個月；鱗癌組中，肝和腎上腺轉(zhuǎn)移預(yù)后最差，兩者的MST分別為7.6、7.1個月。

圖1 轉(zhuǎn)移器官數(shù)目對SCLC和NSCLC患者預(yù)后的影響

圖2 轉(zhuǎn)移部位對SCLC和NSCLC患者預(yù)后的影響

2.7 其他轉(zhuǎn)移部位相比于腦轉(zhuǎn)移對SCLC 和NSCLC單器官轉(zhuǎn)移者預(yù)后的影響

因腦轉(zhuǎn)移在SCLC和NSCLC中較為常見，且生存期較為明確，為進(jìn)一步了解其他轉(zhuǎn)移部位（肝、骨、肺、腎上腺）對患者預(yù)后的影響，本研究以腦轉(zhuǎn)移為參照，對比其他轉(zhuǎn)移部位對SCLC和NSCLC預(yù)后的影響。研究結(jié)果顯示，在SCLC中，與腦轉(zhuǎn)移相比，肝轉(zhuǎn)移預(yù)后最差（χ2=9.986，P=0.002）、骨轉(zhuǎn)移預(yù)后相對較差（χ2=3.805，P=0.051）、肺和腎上腺轉(zhuǎn)移則未呈現(xiàn)明顯的差異（表4）；在NSCLC中，與腦轉(zhuǎn)移相比，肺轉(zhuǎn)移預(yù)后稍好（χ2=3.185，P=0.074）、骨和腎上腺轉(zhuǎn)移則未見到明顯的差異，因單純肝轉(zhuǎn)移者數(shù)量較少（僅2例），生存差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表5）。將NSCLC依據(jù)病理類型進(jìn)一步分析后顯示，在腺癌中，與腦轉(zhuǎn)移相比，肺轉(zhuǎn)移預(yù)后較好（χ2=4.686，P=0.030），骨、腎上腺轉(zhuǎn)移則無顯著性差異；因在鱗癌中缺乏單純腦轉(zhuǎn)移者，故未再行對比，但4組組間均無顯著性差異。

表4 189例SCLC單器官轉(zhuǎn)移部位對比（參照點為腦轉(zhuǎn)移）

表5 158例NSCLC單器官轉(zhuǎn)移部位對比（參照點為腦轉(zhuǎn)移）

2.8 轉(zhuǎn)移部位對SCLC 和NSCLC 多器官轉(zhuǎn)移者預(yù)后的影響

在多器官轉(zhuǎn)移者中，單因素分析結(jié)果顯示，在SCLC 中，有骨（χ2=3.996，P=0.046）、肝（χ2=5.550，P=0.019）轉(zhuǎn)移預(yù)后較差；而有無腦（χ2＜0.000，P=0.995）、肺（χ2=0.037，P=0.847）、腎上腺（χ2=1.295，P=0.255）轉(zhuǎn)移對預(yù)后無顯著影響；在NSCLC 中，有腦（χ2=3.697，P=0.054）、腎上腺（χ2=7.701，P=0.006）轉(zhuǎn)移預(yù)后較差；肺（χ2=7.150，P=0.008）轉(zhuǎn)移預(yù)后較好；而有無骨（χ2=2.855，P=0.091）、肝（χ2=1.085，P=0.300）轉(zhuǎn)移對預(yù)后無顯著性差異（圖3～5）。

圖3 骨轉(zhuǎn)移對SCLC和NSCLC多器官轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響

圖4 腦轉(zhuǎn)移對SCLC和NSCLC多器官轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響

圖5 腎上腺轉(zhuǎn)移對SCLC和NSCLC多器官轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響

將NSCLC依據(jù)病理類型進(jìn)一步分析顯示，在腺癌中，有腎上腺（χ2=6.900，P=0.009）轉(zhuǎn)移預(yù)后較差；肺（χ2=5.294，P=0.021）轉(zhuǎn)移預(yù)后較好；腦（χ2=2.609，P=0.106）、骨（χ2=2.046，P=0.153）、肝（χ2=0.613，P=0.433）轉(zhuǎn)移對預(yù)后無顯著性影響。在鱗癌中，腎上腺（χ2=6.000，P=0.014）、肺（χ2=6.000，P=0.014）轉(zhuǎn)移預(yù)后較差；腦（χ2=1.120，P=0.290）、骨（χ2=0.147，P=0.701）、肝（χ2=0.654，P=0.419）轉(zhuǎn)移對預(yù)后無顯著影響。

3 討論

本研究回顧性分析了轉(zhuǎn)移部位對SCLC和NSCLC預(yù)后的影響，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移器官數(shù)目對SCLC和NSCLC預(yù)后的影響不一致；在單器官轉(zhuǎn)移的患者中，不同轉(zhuǎn)移部位之間對SCLC和NSCLC預(yù)后影響不同；在多器官轉(zhuǎn)移的患者中，相同轉(zhuǎn)移部位對SCLC和NSCLC預(yù)后的影響存在差異。差別主要在骨、腦和腎上腺轉(zhuǎn)移上。在SCLC中，骨轉(zhuǎn)移者預(yù)后較差，腦、腎上腺轉(zhuǎn)移則對預(yù)后無明顯影響；而在NSCLC中，腦、腎上腺轉(zhuǎn)移者預(yù)后不佳，骨轉(zhuǎn)移對預(yù)后無顯著性影響。

肺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位為腦、骨、肝、肺和腎上腺。不同研究中關(guān)于不同轉(zhuǎn)移部位對預(yù)后的影響存在差異。Riihim?ki等［3］研究將肺腺癌腦轉(zhuǎn)移作為參照點，針對不同轉(zhuǎn)移部位對預(yù)后的影響做出詳細(xì)的分析。研究發(fā)現(xiàn)無論病理類型是腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌，肝轉(zhuǎn)移均為引起患者死亡風(fēng)險顯著增高的關(guān)鍵因素。在SCLC中，肺、腦轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較好，骨轉(zhuǎn)移的預(yù)后較差，肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后最差。本課題組前期研究顯示［4］，在SCLC單器官轉(zhuǎn)移中肝轉(zhuǎn)移預(yù)后最差；多器官轉(zhuǎn)移中伴肝和骨轉(zhuǎn)移預(yù)后最差，而腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響較小。Nakazawa等［5］研究發(fā)現(xiàn)肝、骨轉(zhuǎn)移顯著影響SCLC的預(yù)后，腦轉(zhuǎn)移也明顯縮短患者的生存期。本研究顯示肝和骨轉(zhuǎn)移為預(yù)后不良因素，但腦轉(zhuǎn)移對預(yù)后并無顯著影響。在NSCLC中，研究均顯示肝轉(zhuǎn)移為顯著影響預(yù)后的因素［3，6-7］。在本研究中，雖然肝轉(zhuǎn)移對多器官轉(zhuǎn)移者的預(yù)后影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但與無肝轉(zhuǎn)移者相比，有肝轉(zhuǎn)移者生存期仍有縮短。另外，本研究發(fā)現(xiàn)無論是腺癌還是鱗癌，腎上腺轉(zhuǎn)移均為影響預(yù)后的因素，與文獻(xiàn)報道相一致［6-7］，但Riihim?ki等［3］研究卻顯示腎上腺轉(zhuǎn)移為腺癌患者死亡風(fēng)險最低的因素。對于骨轉(zhuǎn)移，Riihim?ki等［3］和本研究結(jié)果均顯示骨轉(zhuǎn)移對NSCLC的預(yù)后無顯著性影響，同時Peng等［7］研究也顯示骨轉(zhuǎn)移者的生存期居中，但Riihim?ki等［3］研究顯示鱗癌患者中出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移則存在較高的死亡風(fēng)險。

相比NSCLC，SCLC發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后預(yù)后較差可能與下述因素有關(guān)：1）SCLC 更易表達(dá)趨化因子受體（chemokine receptor 4，CXCR4）［8］。有研究指出，高表達(dá)CXCR4的SCLC更容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，并易伴隨同時性或異時性腦轉(zhuǎn)移［8-9］。此外，作為CXCR4的配體，趨化因子12（chemokine 12，CXCL12）可誘導(dǎo)整合素活化，協(xié)助SCLC細(xì)胞向細(xì)胞外基質(zhì)、骨髓基質(zhì)細(xì)胞黏附，避免化療藥物所誘導(dǎo)的凋亡，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的耐藥［10-11］。2）SCLC更易出現(xiàn)庫欣綜合征，有研究指出庫欣綜合征與骨質(zhì)丟失、骨質(zhì)疏松有關(guān)，更易出現(xiàn)病理性骨折，尤其是脊柱骨折［12-15］。

腦為肺癌常見的轉(zhuǎn)移器官之一。本研究發(fā)現(xiàn)，在多器官轉(zhuǎn)移者中，腦轉(zhuǎn)移對SCLC預(yù)后無顯著性影響，卻明顯影響NSCLC的預(yù)后。受血腦屏障的影響，化療藥物不易到達(dá)顱內(nèi)，單純化療難以控制腦部轉(zhuǎn)移灶，多數(shù)患者會接受腦部放療來控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。雖然，SCLC易對放化療產(chǎn)生抗拒性，但對初始的放化療仍有較高的敏感度，也是晚期SCLC中同時性腦轉(zhuǎn)移比異時性腦轉(zhuǎn)移者預(yù)后更佳的原因之一［16］。本研究中所有的腦轉(zhuǎn)移患者因均為同時性腦轉(zhuǎn)移，SCLC腦轉(zhuǎn)移瘤正處于放化療較敏感的時期，經(jīng)過治療后更容易得到控制。

相比SCLC，在NSCLC中發(fā)生腎上腺轉(zhuǎn)移者預(yù)后較差。NSCLC出現(xiàn)腎上腺轉(zhuǎn)移后預(yù)后較差的原因可能與腎上腺功能不全有關(guān)。腎上腺作為重要的內(nèi)分泌器官，調(diào)節(jié)人體的代謝及多系統(tǒng)功能，在發(fā)生轉(zhuǎn)移后，腎上腺功能可能受損，易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、代謝障礙甚至腎上腺危象等［17］。有研究報道，低鈉血癥［18-19］、營養(yǎng)障礙［20］等與NSCLC預(yù)后不佳有關(guān)。而SCLC因?qū)儆谏窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤，易出現(xiàn)異位庫欣綜合征及抗利尿激素異常分泌綜合征。因此，在出現(xiàn)腎上腺轉(zhuǎn)移后可能并未明顯影響患者的預(yù)后，具體的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，骨、腦、腎上腺轉(zhuǎn)移對SCLC和NSCLC預(yù)后的影響價值不同。在SCLC中，有骨轉(zhuǎn)移預(yù)后較差，而在NSCLC中，有腦、腎上腺轉(zhuǎn)移預(yù)后不佳。同一部位轉(zhuǎn)移在不同惡性腫瘤中可能預(yù)后不同，具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。探明其具體機(jī)制有可能對不同類型肺癌的治療提供新的思路。但本研究為回顧性研究，存在偏倚，如檢查手段、治療方案、患者經(jīng)濟(jì)情況及意愿的不同均會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。本研究納入的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位均為確診時已存在，缺少進(jìn)展中出現(xiàn)相應(yīng)器官轉(zhuǎn)移對預(yù)后的影響，亟需進(jìn)一步大樣本研究的證實。