方 芳，馬雅斌

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200123)

肺炎克雷伯菌是臨床上較為常見(jiàn)的革蘭陰性桿菌，是醫(yī)院內(nèi)引起肺炎、敗血癥、尿道或腹腔感染的重要致病菌[1]。碳青霉烯類抗菌藥物抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，是治療產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrumβ-lactamase，ESBL)和AmpCβ-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌引起的嚴(yán)重感染最有效的藥物[2]。隨著該類藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)呈不斷增多趨勢(shì)[3-5]。2017年CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南、美羅培南的耐藥率分別從2005年的3.0%、2.9%升至2017年的20.9%、24.0%，升幅高達(dá)8倍[6]。隨著耐藥菌株的出現(xiàn)，臨床上對(duì)感染的治療和控制面臨巨大的挑戰(zhàn)[7]。目前，臨床上使用的碳青霉烯類抗菌藥物主要有亞胺培南、美羅培南和比阿培南。本研究通過(guò)考察同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“該院”)碳青霉烯類抗菌藥物用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)與肺炎克雷伯菌耐藥率的相關(guān)性，以期為臨床合理應(yīng)用抗菌藥物、降低細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)由該院檢驗(yàn)科微生物室提供，為2016—2017年從住院患者標(biāo)本中分離得到的肺炎克雷伯菌(剔除同一患者反復(fù)分離到的相同細(xì)菌)的耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)，提取2016—2017年該院碳青霉烯類抗菌藥物(亞胺培南、美羅培南和比阿培南)的使用數(shù)據(jù)。

1.2 方法

根據(jù)藥物限定日劑量(defined daily dose，DDD)計(jì)算DDDs。根據(jù)2008年世界衛(wèi)生組織的推薦以及《新編藥物學(xué)》(17版)規(guī)定的日劑量確定DDD，文獻(xiàn)未收載的以藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的日劑量為準(zhǔn)。DDDs=某藥的總用量(g或mg)/該藥的DDD，反映藥物的使用頻率[8]。計(jì)算碳青霉烯類抗菌藥物各品種的DDDs，匯總碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs和抗菌藥物的總DDDs，計(jì)算碳青霉烯類抗菌藥物DDDs占抗菌藥物總DDDs的比例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，根據(jù)Spearman相關(guān)法，對(duì)肺炎克雷伯菌的耐藥率與碳青霉烯類抗菌藥物DDDs占抗菌藥物總DDDs的比例進(jìn)行相關(guān)性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者之間存在相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 各季度碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs及其占抗菌藥物總DDDs的比例

2016—2017年該院各季度碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs及其占抗菌藥物總DDDs的比例見(jiàn)表1。

2.2 各季度肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率

2016—2017年該院各季度肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率見(jiàn)表2。

表1 2016—2017年該院各季度碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs及其占抗菌藥物總DDDs的比例Tab 1 DDDs of carbapenem antibiotics and its ratio to total DDDs of antibiotics in each quarter in the hospital during 2016-2017

注：“—”表示無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：“—”means no relevant data

表2 2016—2017年該院各季度肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率Tab 2 Drug resistance rate of Klebsiella pneumonia to carbapenem antibiotics in each quarter in the hospital during 2016-2017

2.3 各季度耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的變遷及臨床科室分布

2017年該院各季度耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的變遷及臨床科室分布見(jiàn)表3。

2.4 各季度肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率與碳青霉烯類抗菌藥物DDDs占抗菌藥物總DDDs比例的相關(guān)性

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率與碳青霉烯類抗菌藥物DDDs占抗菌藥物總DDDs比例呈正相關(guān)(r=0.756，P<0.05)，見(jiàn)圖1。

3 討論

碳青霉烯類抗菌藥物是特殊使用級(jí)抗菌藥物，因其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，覆蓋了某些革蘭陽(yáng)性球菌、幾乎全部革蘭陰性桿菌和大多數(shù)厭氧菌，被稱為是有效治療高產(chǎn)ESBL和AmpC β-內(nèi)酰胺酶多重耐藥菌引起的嚴(yán)重感染的藥物之一[9]，是目前我國(guó)治療革蘭陰性桿菌的最后一道防線，也是治療多重耐藥肺炎克雷伯菌的重要藥物[10]。近年來(lái)，隨著碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，CRKP檢出率升高，碳青霉烯類抗菌藥物的療效減弱。肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥最主要的機(jī)制在于碳青霉烯酶的產(chǎn)生[11-13]；且碳青霉烯酶基因大多位于質(zhì)粒，CRKP可通過(guò)質(zhì)粒介導(dǎo)引起耐藥性在細(xì)菌間的水平傳播[14]。這對(duì)臨床治療和防控院內(nèi)感染敲響了警鐘，需采取更積極、有效的應(yīng)對(duì)措施。

本研究結(jié)果顯示，2016—2017年8個(gè)季度中，隨著亞胺培南、美羅培南及比阿培南DDDs的增加，肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率也升高了20個(gè)百分點(diǎn)左右，這種現(xiàn)象值得高度關(guān)注，應(yīng)及時(shí)采取相應(yīng)措施，以遏制細(xì)菌耐藥的發(fā)展。隨著該院收治的住院患者和重癥感染疾病患者不斷增多，碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs也呈增長(zhǎng)趨勢(shì)；品種構(gòu)成方面，以比阿培南、亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南為主。比阿培南對(duì)腸道和非發(fā)酵銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性強(qiáng)于亞胺培南，具有對(duì)人腎脫氫酶穩(wěn)定及血漿半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn)[15]，且價(jià)格相對(duì)較低，故其在臨床上的消耗量最大，但微生物室未能提供病原菌對(duì)比阿培南的耐藥率檢測(cè)數(shù)據(jù)。本研究結(jié)果顯示，該院分離的耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌主要來(lái)自重癥加強(qiáng)護(hù)理病房，可能與重癥加強(qiáng)護(hù)理病房患者常同時(shí)具備多種危險(xiǎn)因素有關(guān)，如病情重、長(zhǎng)期住院、機(jī)體免疫功能差、有侵襲性操作及前期使用過(guò)其他抗菌藥物等，且重癥加強(qiáng)護(hù)理病房中有較高比例的患者由其他科室轉(zhuǎn)入，入科時(shí)?？赡芤延心退幘腥?。其次來(lái)自神經(jīng)外科和急診內(nèi)科病房，上述2個(gè)科室接收的住院患者也多為長(zhǎng)期住院、反復(fù)感染的急危重癥患者。

表3 2017年該院各季度耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的變遷及臨床科室分布Tab 3 Changes and distribution of clinical departments of Carbapenems-resistant Klebsiella pneumonia in each quarter in the hospital in 2017

注：“—”表示無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：“—”means no relevant data

圖1 2016—2017年該院各季度肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率與碳青霉烯類抗菌藥物DDDs占抗菌藥物總DDDs比例的相關(guān)性Fig 1 Correlation between resistance rate of Klebsiella pneumonia to carbapenems antibiotics and and the ratio of DDDs of carbapenem antibiotics to total DDDs of antibiotics in the hospital during 2016-2017

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs與肺炎克雷伯耐藥率的增長(zhǎng)呈正相關(guān)，提示應(yīng)加強(qiáng)碳青霉烯類抗菌藥物合理應(yīng)用監(jiān)管，藥劑科、醫(yī)務(wù)部、檢驗(yàn)科和臨床科室需多方協(xié)同合作，規(guī)范碳青霉烯類抗菌藥物的臨床使用。(1)嚴(yán)格掌握碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用適應(yīng)證。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》，碳青霉烯類抗菌藥物的適應(yīng)證為：多重耐藥但對(duì)本類藥物敏感的需氧革蘭陰性桿菌所致嚴(yán)重感染；脆弱擬桿菌等厭氧菌與需氧菌混合感染的重癥患者；病原菌尚未查明的嚴(yán)重免疫缺陷患者感染的經(jīng)驗(yàn)治療。同時(shí)，應(yīng)注重病原學(xué)檢查，做到有指征、有依據(jù)用藥，不預(yù)防性用藥；如需使用，須有嚴(yán)格的適應(yīng)證；用藥前留取標(biāo)本，做好微生物送檢、細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)；及時(shí)評(píng)價(jià)藥物療效。(2)加大醫(yī)院感染防控力度，遏制耐碳青霉烯類抗菌藥物菌株的播散；同時(shí)，加強(qiáng)落實(shí)碳青霉烯類抗菌藥物的專檔管理。(3)嚴(yán)格執(zhí)行《抗菌藥物分級(jí)管理制度》，對(duì)于敏感的肺炎克雷伯菌，盡量選用低級(jí)別的敏感藥物，如β-內(nèi)酰胺酶+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑頭孢哌酮舒巴坦鈉、哌拉西林他唑巴坦鈉及頭霉素類與氨基糖苷類聯(lián)合治療。根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果及時(shí)調(diào)整抗菌藥物，不盲目用藥，不擴(kuò)大甚至全覆蓋用藥，以更好地控制多重耐藥菌株的產(chǎn)生、降低細(xì)菌耐藥性、減少不良反應(yīng)的發(fā)生和降低醫(yī)療費(fèi)用。