洪衛(wèi)蘭

(中山市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 中山 528400)

目前，大量研究結(jié)果表明，腎功能不全是導(dǎo)致慢性心力衰竭患者死亡的一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[1]。故臨床在治療心血管疾病時(shí)，有必要保護(hù)患者的腎功能，避免心臟不良事件發(fā)生。他汀類藥物為臨床常用的調(diào)節(jié)血脂藥，主要用于冠心病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。文獻(xiàn)報(bào)道，他汀類藥物不僅可以調(diào)節(jié)血脂，還具有非調(diào)脂效應(yīng)依賴的腎臟保護(hù)作用[2]。目前，對(duì)于他汀類藥物的腎保護(hù)作用尚未完全確定，也缺乏大量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。本研究通過(guò)文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)他汀類藥物對(duì)心血管疾病患者腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)的影響，探討他汀類藥物是否具有改善心血管疾病患者eGFR的作用，進(jìn)而發(fā)揮腎功能保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中觀察組患者應(yīng)用他汀類藥物，對(duì)照組患者采用常規(guī)治療、空白對(duì)照或安慰劑等；(2)研究對(duì)象均為心血管疾病患者；(3)研究的開展目的單一且明確，主要為單用他汀類藥物對(duì)相關(guān)心血管疾病患者eGFR的影響，或他汀類藥物對(duì)心血管疾病并發(fā)腎病的預(yù)防作用；(4)研究中藥物的療效均以量表的量化性質(zhì)表現(xiàn)，且eGFR為計(jì)量資料；(5)研究的結(jié)局指標(biāo)主要是治療前后eGFR的差值；(6)研究中詳細(xì)記錄了藥物服用情況，包括具體藥物名稱、用法及時(shí)間等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索中國(guó)知網(wǎng)、EMBase、Medline、維普數(shù)據(jù)庫(kù)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為2011年1月1日至2018年8月1日。中文主題詞為“冠心病”“急性心肌梗死”“心血管”“他汀”和“腎小球?yàn)V過(guò)率”；英文主題詞為“coronary heart disease”“acute myocardial infarction”“cardiovascular”“statin”和“Glomerular filtration rate”。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

2名研究者負(fù)責(zé)文獻(xiàn)篩選，先閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要，排除明顯不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)于可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)則通過(guò)閱讀全文再確定是否納入本研究；提取入選文獻(xiàn)的相關(guān)內(nèi)容及數(shù)據(jù)，主要包括各組患者的治療措施、試驗(yàn)時(shí)間和治療前后eGFR數(shù)值。如遇分歧，則進(jìn)行討論或由第三方判斷解決。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)《Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，主要從(1)研究中應(yīng)用的隨機(jī)方法正確與否，(2)研究中的隱藏分組正確與否，(3)研究有無(wú)應(yīng)用盲法，(4)組間基線資料是否具有可比性，(5)文獻(xiàn)中有無(wú)論述脫落、剔除以及失訪情況等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。其中，質(zhì)量A級(jí)(低度偏倚)：至少滿足上述標(biāo)準(zhǔn)中的4條；B級(jí)(中度偏倚)：能夠滿足上述標(biāo)準(zhǔn)中的(1)—(3)條；C級(jí)(高度偏倚)：完全不能滿足上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 4.2軟件進(jìn)行Meta分析。先進(jìn)行異質(zhì)性I2檢驗(yàn)，I2<50%表示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型合并分析；反之，I2>50%表述各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析；P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，還根據(jù)心血管疾病患者服用他汀類藥物的治療時(shí)間不同作亞組分析。繪制倒漏斗圖，評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果、納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 764篇，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選符合本研究目的文獻(xiàn)，最終納入12篇[3-14]，均為中文文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間為2012—2018年，均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；3篇[8，10-11]質(zhì)量級(jí)別為A級(jí)，5篇[4-7，14]質(zhì)量級(jí)別為B級(jí)，其余4篇[3，9，12-13]質(zhì)量級(jí)別為C級(jí)。納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 1 Basic features of the included literature

2.2 Meta分析結(jié)果

異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.46)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者治療前后eGFR變化值明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.11，95%CI=0.02～0.20，P=0.01)，見(jiàn)圖1。亞組分析了長(zhǎng)時(shí)間(>6個(gè)月)服用和短期(≤6個(gè)月)服用他汀類藥物的研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩個(gè)亞組內(nèi)各研究間存在輕度異質(zhì)性(I2=0%，P=0.92)，可接受，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組中長(zhǎng)時(shí)間(>6個(gè)月)服用他汀類藥物患者治療前后eGFR變化值明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.12，95%CI=0.01～0.22，P=0.03)；但觀察組中短期(≤6個(gè)月)服用他汀類藥物患者治療前后eGFR變化值與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.10，95%CI=-0.06～0.26，P=0.21)，見(jiàn)圖1。

2.3 發(fā)表偏倚

本次研究納入的12篇文獻(xiàn)，其倒漏斗圖整體呈不對(duì)稱性，提示存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖2。而在亞組分析中，長(zhǎng)時(shí)間(>6個(gè)月)服用他汀類藥物研究的倒漏斗圖呈不對(duì)稱性，提示存在發(fā)表偏倚；但中短期(≤6個(gè)月)服用他汀類藥物研究的倒漏斗圖對(duì)稱性較好，提示發(fā)表偏倚較低，可接受，見(jiàn)圖2。

3 討論

他汀類藥物為臨床常用的調(diào)節(jié)血脂藥，主要被用于高脂血癥的治療，其能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制肝細(xì)胞中羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，降低其轉(zhuǎn)化成甲基二氫戊酶的含量，進(jìn)而減少總膽固醇的合成量與外周血液中低密度脂蛋白膽固醇的分布，達(dá)到調(diào)節(jié)血脂的目的。但近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物不僅具有調(diào)脂功效，還有一定的腎保護(hù)作用，可延緩患者的腎功能減退，預(yù)防終末期腎病發(fā)生[15]。張鵬等[16]的研究也指出，他汀類藥物對(duì)于預(yù)防對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷具有較明顯的效果。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，他汀類藥物對(duì)腎臟發(fā)揮保護(hù)作用的機(jī)制主要是其在降低機(jī)體內(nèi)低密度脂蛋白含量的同時(shí)，能夠抑制氧化型低密度脂蛋白和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，進(jìn)而改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，減少腎小管間質(zhì)中脂蛋白沉積[17]。此外，他汀類藥物還可降低腎小球毛細(xì)血管襻內(nèi)壓，使腎臟血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變。

圖1 兩組患者治療前后eGFR變化值比較的Meta分析森林圖Fig 1 Meta-analysis of forest plot of comparison of the changes of eGFR before and after treatment between two groups

圖2 他汀類藥物對(duì)冠心病患者eGFR影響的倒漏斗圖Fig 2 Inverted funnel diagram of effects of statins on eGFR in patients with coronary heart disease

本次Meta分析結(jié)果也顯示，與未使用他汀類藥物的對(duì)照組比較，使用他汀類藥物能夠顯著提高心血管疾病患者治療前后eGFR水平的差值，表明了他汀類藥物可能對(duì)保護(hù)心血管疾病患者的腎功能有一定的益處。而且本研究以6個(gè)月用藥時(shí)間為分水嶺進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對(duì)心血管疾病患者的腎保護(hù)作用與用藥時(shí)間有關(guān)，因?yàn)橛^察組中長(zhǎng)時(shí)間(>6個(gè)月)服用他汀類藥物患者治療前后eGFR變化值明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但觀察組中短期(≤6個(gè)月)服用他汀類藥物患者治療前后eGFR變化值與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示隨著服用時(shí)間的延長(zhǎng)，他汀類藥物的腎保護(hù)作用越強(qiáng)，其原因目前尚不明確，有可能與他汀類藥物具有首關(guān)效應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，他汀類藥物對(duì)心血管疾病患者的腎功能具有一定的保護(hù)作用，且此作用在長(zhǎng)期服用他汀類藥物治療中更為明顯。為進(jìn)一步明確他汀類藥物對(duì)心血管疾病患者的腎保護(hù)作用，在后續(xù)研究中還需對(duì)不同他汀類藥物的腎保護(hù)作用進(jìn)行深入分析，設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)、標(biāo)準(zhǔn)一致的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。