余俊 佟明匯 王巍

長久以來，對于冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)的實施主要是根據(jù)冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)檢查，由心外科醫(yī)生根據(jù)造影結(jié)果進行評估，判斷狹窄病變的嚴重程度并決定需要手術(shù)處理的狹窄冠狀動脈病變位置[1]。目前外科冠狀動脈血運重建指征是左主干直徑狹窄≥50 % 或者3 支主要冠狀動脈狹窄≥70%[1]。然而，在所有冠狀動脈解剖狹窄中，約有40 %的形態(tài)學狹窄被認為屬于非功能性狹窄，即這些病變并不會對其所在的遠端冠狀動脈產(chǎn)生血流動力學影響[2]，也有研究指出大部分中度狹窄的冠狀動脈血流并未受限[3]。因此，尋求一種針對評估罪犯病變的新方法，有助于明確此類患者的CABG指征：只對那些有血流動力學意義的冠狀動脈病變進行血運重建，這對于避免競爭血流、維持橋血管高通暢率、改善患者的長遠期預后、提高患者的生活質(zhì)量、避免過度醫(yī)療以及降低患者的經(jīng)濟負擔等方面都具有重大的現(xiàn)實意義。

血流儲備分數(shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)是一種在CAG 基礎上發(fā)展而來的，應用于判斷冠狀動脈狹窄病變的功能學檢測方法[4]，近年來被廣泛應用于冠狀動脈介入手術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)領(lǐng)域。相關(guān)研究[5]表明FFR 指導的PCI 可降低多支血管病變患者的主要不良心血管事件、心肌梗死、血運重建發(fā)生率，優(yōu)于CAG 指導的PCI。著名的 FAME 研究[6]指出：FFR 指導 PCI 比目前常規(guī)的CAG 指導PCI 策略在治療時機以及靶血管挑選上，均更具優(yōu)越性。能夠有效減少對罪犯病變的誤判，減少圍手術(shù)期不良事件從而得到更好的預后。FFR 不同于CAG 所顯示的形態(tài)學狹窄，能夠進一步為外科醫(yī)生提供功能性指標，從而更好地確定狹窄的生理學意義并協(xié)助識別罪犯病變[2]。然而，目前功能學指標在冠狀動脈外科領(lǐng)域并未得到足夠重視，對于FFR 指導CABG 手術(shù)也并未被業(yè)界所采用。故此，作者擬總結(jié)目前已發(fā)表的臨床證據(jù)，對于FFR 指導CABG 的現(xiàn)狀進行綜述并且探索未來的發(fā)展趨勢。

1.血流儲備分數(shù)定義及生理學意義

為對狹窄冠狀動脈病變進行有效的功能學評估，Pijls等[7]于1993年，率先提出了FFR 的概念。FFR 被定義為在存在狹窄病變的情況下，該支冠狀動脈所提供給心肌區(qū)域的最大血流量與同一區(qū)域在正常情況下所能獲得的最大血流量之比。FFR 可以進一步簡化為最大充血狀態(tài)下，狹窄病變遠端冠狀動脈平均壓(the pressure of distal coronary artery，Pd)與最大充血狀態(tài)下主動脈平均壓(the pressure of aortic root，Pa)的比值，即 FFR=Pd/Pa[8]。在行冠狀動脈造影時，通過冠狀動脈口注入血管擴張劑(如腺苷)可誘導冠狀動脈擴張，此時從造影導管所測得冠狀動脈開口的壓力即為主動脈壓力，經(jīng)特制的壓力導絲穿過狹窄病變后可測得特定冠狀動脈狹窄遠端的壓力，F(xiàn)FR 則為狹窄遠端壓力與主動脈壓力的比值。

FFR 評價冠狀動脈狹窄具有較高的準確度，因為不受血壓及心率等因素的影響，所以測量值的可重復性較強。理論上，正常的1 支冠狀動脈其FFR 值為1.0。當冠狀動脈存在病變時血流受阻，病變遠端的壓力下降，則 FFR ＜1.0。當FFR＜0.75 時，提示存在具有生理意義的缺血情況(敏感度為88%，特異度為 100%)，可作為血運重建治療的適應證[9]。有研究表明：若狹窄病變的FFR＞0.80，在大多數(shù)患者中均并不存在具有生理意義的缺血(敏感度＞90%)，而當FFR 介于0.75 和0.80 的“灰色地帶”時，則需要結(jié)合臨床表現(xiàn)及冠狀動脈形態(tài)學特點等進行綜合評價[10]。

2.血流儲備分數(shù)在CABG中的應用及相關(guān)研究

臨床工作中，外科醫(yī)生依賴CAG 檢查來發(fā)現(xiàn)具有顯著形態(tài)學狹窄的冠狀動脈病變，并選擇符合手術(shù)指征的病變作為靶血管進行CABG 手術(shù)。然而，并非所有CAG 檢查發(fā)現(xiàn)的形態(tài)學狹窄都是引起心肌缺血的罪犯病變。有研究[11-14]表明，競爭血流(通過原有狹窄冠狀動脈的殘余血流)是除橋血管材料類型以外，影響橋血管通暢率的主要因素。如果對所有滿足目前CABG 指征的狹窄病變均進行外科血運重建，那么部分非罪犯病變將被挑選為靶血管[15]。這導致競爭血流大大增加，并影響橋血管通過吻合口向遠端灌注，降低了橋血管的血流量，最終致使橋血管閉塞，同時也可以導致冠狀動脈靶血管過早閉塞。因此，合理篩選出導致心肌缺血的罪犯血管進行外科血運重建具有重要意義。

Toth 等[16]在2013年報道了一項觀察性研究，在2006年至2010年間共納入了627 例接受CABG 治療的患者，所有入組的患者至少有一處冠狀動脈病變經(jīng)CAG 診斷為中度狹窄(即冠狀動脈管腔直徑50%～70%)。將這些患者分為CAG 指導以及FFR 指導治療組并分析兩組手術(shù)患者的預后情況。在 CAG 組中，CABG 僅僅是根據(jù) CAG 結(jié)果(n=429)進行；而在FFR 組中至少有一個中度狹窄病變的旁路血管移植是根據(jù)FFR(n=198)結(jié)果所進行(FFR≤0.80 的病變進行CABG，F(xiàn)FR＞0.80 的病變則不予處理)。研究終點事件包括總體病死率、心肌梗死率及目標血管血運重建率。結(jié)果顯示：FFR 組與CAG 組相比，前者需要吻合的靶血管數(shù)量較少(P＜0.001)，體外循環(huán)手術(shù)率較低(49%vs.69%，P＜0.001)。在長達36 個月的隨訪期間，雖然終點事件發(fā)生率的，差異無統(tǒng)計學意義(12%vs.11%，P=0.908)，但是需要注意的是，F(xiàn)FR 組中的患者術(shù)后心絞痛的發(fā)生率要顯著低于CAG 組(31%vs.47%，P＜0.001)。該研究隨后發(fā)表了其6年隨訪結(jié)果，主要終點事件設定為總體病死率或心肌梗死率以及主要的心血管病不良事件。與CAG 組相比，F(xiàn)FR 組的總病死率或心肌梗死率顯著降低[31 (16%)vs.49 (25%)，P=0.020][17]。

John 等[18]為評價FFR 在冠狀動脈中度狹窄病變(40%～70%的形態(tài)學狹窄)中的應用價值而進行另一項臨床研究，回顧性地研究了在2014 至2016年間，進行體外循環(huán)CABG 治療的109 例患者，這些患者被分配到FFR/iFR(瞬時無波型比率)指導治療組和CAG 指導治療組，術(shù)后進行了18個月隨訪，比較兩組間的臨床特征、手術(shù)結(jié)果和臨床結(jié)局。結(jié)果顯示：在FFR/iFR 組中，3 支血管吻合比例(85.7%vs.74.7%，P＜0.05)、靜脈血管搭橋率(85.7%vs.76.8%，P＜0.05)、左回旋支動脈旁路移植比例 (28.6%vs.9.5%，P＜0.05) 均更高。而且在FFR/iFR 組中，主要心臟不良事件(7.1%vs.11.6%，P=0.369)和心絞痛(零vs.6.3%，P=0.429)發(fā)生率均較少。結(jié)論認為冠狀動脈病變的生理學評估能夠有效指導CABG 患者進行完整的血運重建。

Botman 等[19]認為，對非罪犯病變進行CABG 手術(shù)，可能是早期橋血管功能障礙的危險因素之一。為此，他們進行了一項雙盲前瞻試驗，研究納入了164 例適宜行CABG 的患者，所有入組的患者至少有一處冠狀動脈病變經(jīng)CAG 診斷為中度狹窄(即冠狀動脈管腔直徑50%～70%)。對所有擬行手術(shù)治療的病變(共525 處)均進行FFR 測量。術(shù)后1年，通過CAG 檢查得出橋血管閉塞率。其中，357 處狹窄病變被認為是具有顯著功能意義的病變(FFR＜0.75)，橋血管閉塞率為8.9 %。168 處狹窄病變被認為差異無統(tǒng)計學意義的病變(FFR＞0.75)，橋血管閉塞率為21.4%。研究認為對具有顯著功能意義的病變進行CABG 手術(shù)會使橋血管通暢率更高。但是，研究也發(fā)現(xiàn)不論患者術(shù)后是否發(fā)生橋血管閉塞，在心絞痛分級和再手術(shù)率方面均差異無統(tǒng)計學意義，可能是因為該研究的隨訪時間較短所致。

與上述結(jié)論不同，Anne 等[20]進行了另一項雙盲前瞻試驗，并完成了術(shù)后6 個月隨訪。100 例冠心病患者按照按照1 ∶1 比例被隨機分配到 FFR 指導 CABG 組和 CAG 指導CABG 治療組。在 FFR 組中，對于 FFR＞0.8 的病變不予處理。主要終點事件設定為血管移植失敗率。最終得出結(jié)論，F(xiàn)FR 組和 CAG 組在血管移植失敗率(16%vs.12%，P=0.97)和患者預后方面，均差異無統(tǒng)計學意義。這與其他研究結(jié)論明顯相悖，這種差異可能是因為該研究的終點事件為血管移植失敗率，主要包括TIMI 血流分級0 級，或橋血管直徑狹窄＞50 %，或靶血管未行血運重建。相對其他研究而言，對于終點事件的定義比較嚴格。此外，該研究納入患者數(shù)量偏少、部分患者術(shù)后并未接受CAG 隨訪、隨訪時間較短以及有12%的患者并未按照原定方案進行手術(shù)。這些因素都可能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。

目前尚缺乏對于FFR 指導CABG 的循證證據(jù)，但目前已有幾個大型研究正在進行中。其中，近期將發(fā)布結(jié)果的GRAFFITI 試驗是一項評估FFR 指導與CAG 指導的CABG隨機對照試驗，該研究的相關(guān)數(shù)據(jù)將有助于判斷FFR 指導外科血運重建策略的可行性[21]。

3.血流儲備分數(shù)指導CABG的局限性

需要注意的是，目前關(guān)于FFR 指導CABG 的相關(guān)研究大部分為回顧性研究，不可避免的存在選擇偏倚。大多數(shù)研究挑選的終點事件為主要心血管病不良事件(包括病死率及心肌梗死率等)，但挑選血管移植失敗率為主要終點事件的研究表明FFR 指導治療和CAG 指導治療在血管移植失敗率和手術(shù)預后方面沒有明顯差異，出現(xiàn)了與其他組研究結(jié)論明顯不一致的情況。所以終點事件的選擇是否可能會影響到最終的結(jié)論? 主要心血管病不良事件可能與多種因素有關(guān)，相對而言，橋血管閉塞率是個更加直接的指標，可能更準確地反映FFR 指導CABG 與傳統(tǒng)CAG 指導CABG的差異。挑選合適的終點事件和更有效的隨訪時間對于明確 FFR 指導 CABG 的價值尤為重要。因此，F(xiàn)FR 指導CABG 是否更優(yōu)于CAG 指導CABG 尚待未來進一步的研究證實。

此外，F(xiàn)FR 目前需要用壓力導絲測出，耗時多，價格昂貴[22]，在發(fā)展中國家的使用會受到一定程度的阻礙，目前在國內(nèi)有創(chuàng)FFR 的使用也并不普及，能夠進行FFR 檢查的醫(yī)院比較少。而且這是有創(chuàng)的操作，可能不易于被患者接受，推廣比較困難。

4.血流儲備分數(shù)指導CABG的展望

常規(guī)的FFR 需要用壓力導絲測出，是有創(chuàng)的檢查，存在額外的操作風險。誘發(fā)最大充血狀態(tài)所用的藥物劑量也存在著個體差異，冠狀動脈沒有達到最大充血擴張狀態(tài)時也會影響到FFR 測定的準確性。而且額外的FFR 檢查會增加患者的醫(yī)療費用。這些因素均限制了FFR 的臨床應用。最新的研究顯示，一種不需要腺苷等血管擴張藥物即能檢測血管內(nèi)壓力的新技術(shù)-瞬時無波型比率(instantaneous wave-free ratio，iFR)能提供和壓力導絲檢測的FFR 相類似的冠狀動脈內(nèi)壓力測量方法。這項新的技術(shù)應該會適用于更多的心血管病患者，特別是那些不能耐受腺苷等血管擴張藥物的患者[23]。但是這種技術(shù)依然需要壓力導絲，仍屬于有創(chuàng)的操作。近年來，無創(chuàng)冠狀動脈功能學檢查應運而生。FFR-CT是一種基于冠狀動脈CT 造影模擬計算得出的功能學指標，該技術(shù)通過智能流體計算模型，在保證高速計算的同時還可以智能化匹配個體差異，最終準確估算FFR，為冠心病患者提供了非侵入式功能性評估方案[24]。無創(chuàng)FFR 技術(shù)既不需要血管擴張藥物、也不需要價格偏高的壓力導絲，作為評估冠狀動脈的血運以及功能學方面的“狹窄”，是非常有前景的冠狀動脈功能學檢查?，F(xiàn)在已經(jīng)有幾個比較大型的臨床研究如DISCOVER-FLOW[25]，DeFACTO[26]和 NXT[24]證實了 FFR-CT和有創(chuàng)壓力導絲檢測的FFR 有著很好的相關(guān)性。未來還需要大量的研究來證實這項技術(shù)對于CABG 的指導效用。

綜上所述，F(xiàn)FR 技術(shù)的出現(xiàn)，能夠進一步評估冠狀動脈的功能狀態(tài)，準確判斷患者的冠狀動脈供血情況[27-28]，明確狹窄病變和心肌缺血之間的關(guān)系并分辨罪犯病變或罪犯血管，對冠狀動脈多支血管病變患者手術(shù)治療策略的選擇有重要的指導價值。隨著FFR 技術(shù)的發(fā)展，對于患者手術(shù)風險分層和CABG 圍術(shù)期患者管理都將起到重要作用[29]。目前證據(jù)表明，F(xiàn)FR 檢查安全可行，測量可重復性高，在PCI 治療策略的選擇和支架置入效果評估中已經(jīng)成為不可或缺的重要檢查方法。在可見的未來，以FFR 技術(shù)為代表的冠狀動脈病變功能學檢測，可望在外科CABG 策略制定上發(fā)揮更大的指導作用。