劉誡 楊英杰 李陽陽 李溫斌

冠狀動脈痙攣(coronary artery spasm，CAS)和冠狀動脈粥樣硬化是引起心肌缺血、心肌梗死、心律失常、暈厥，甚至猝死等多種心血管疾病的重要病因，嚴重威脅人們生命健康。而CAS 相對于冠狀動脈粥樣硬化的研究相對滯后，臨床上提高對 CAS 精準認識與及時診治十分重要，故本文就CAS 概念，流行病學，危險因素及發(fā)病機制，臨床癥狀，診斷，治療及預后的研究現(xiàn)狀及進展進行綜述，以期為冠狀動脈痙攣臨床研究提供參考。

1.概念

CAS 是指心外膜血管突然發(fā)生強烈的收縮，導致血管腔完全閉塞或者次全閉塞，從而引起一系列的臨床表現(xiàn)，包括心絞痛、心肌梗死、心律失常甚至猝死等。最常見的表現(xiàn)為變異型心絞痛。

2.流行病學

目前缺乏總體人群的流行病學資料，現(xiàn)有資料均來自臨床因胸痛懷疑CAS 的高危人群。不同國家的CAS 和變異型心絞痛的流行病學有很大差異。最值得注意的是，在日本人口中，CAS 的發(fā)生頻率比在西方人口中的頻率高。約40%的日本患者出現(xiàn)心絞痛診斷為變異型心絞痛[1]。此外，日本(24.3%)和臺灣(19.3%)[2]經(jīng)激發(fā)試驗診斷為多發(fā)性痙攣(≥2 痙攣型冠狀動脈) 的頻率明顯高于高加索人(7.5%)[3]。CAS 在男性中比女性更普遍，大多數(shù)患者年齡在40～70 歲間，70 歲后患病率顯著下降[1-2]。以前亞洲對無阻塞性冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)患者的研究表明，CAS 在心絞痛患者中的患病率約為50%，在急性冠狀動脈綜合征患者中的患病率為57%[4]。目前國內(nèi)無CAS 發(fā)病率的大數(shù)據(jù)，而對于患有變異性心絞痛人群中，男性比率高于女性，患者痙攣靶血管的部位主要為左前降支，其次為右冠狀動脈，再次為多支冠狀動脈(痙攣)，左主干與左回旋支較少[5]，這與國外文獻報告相符。

3.危險因素

(1)吸煙是CSA 最重要的危險因素，是唯一被證實的可以導致冠狀動脈痙攣的危險因素。Takaoka 等[6]對183 例冠狀動脈痙攣患者、132 例冠狀動脈器質性狹窄患者和224 例胸痛綜合征患者的冠狀動脈痙攣危險因素與冠狀動脈粥樣硬化危險因素進行了比較。發(fā)現(xiàn)證實，與對照組相比，年齡、性別、TC、LDL-C、高血壓、糖尿病和吸煙都是冠狀動脈器質性狹窄的重要危險因素，其中只有吸煙才是冠狀動脈痙攣的重要危險因素。吸煙通過多種機制引起冠狀動脈痙攣，主要認為煙草中所含的物質進入人體后會引起內(nèi)皮細胞功能障礙、交感活性增加以及慢性炎癥反應等影響血管的舒縮功能。而這些機制正是我們下面要提及的。

(2)有研究證實，飲酒也是一危險因素。Sohn 等[7]對總共5 491 例患有典型或非典型胸痛、無顯著冠狀動脈疾病、接受冠狀動脈內(nèi)乙酰膽堿(ACH)激發(fā)試驗的患者進行前瞻性和回顧性分析。根據(jù)他們的飲酒狀況發(fā)現(xiàn)飲酒是嚴重的CAS 風險因素，過量飲酒與較高的CAS 風險相關。

(3)種族差異亦是一危險因素，Pristipino 等[8]通過對急性心肌梗死后14 d 內(nèi)15 例日本人和19 例白種人進行研究分析。證明急性心肌梗死后不久，日本患者乙酰膽堿治療后痙攣的發(fā)生率是高加索人的3 倍。日本和韓國對 CAS 的研究顯示CAS 的發(fā)病率明顯高于西方國家。遺傳多態(tài)性多基因多態(tài)性可能與冠狀動脈痙攣的易感性有關[9]。

(4)亦有研究證實，年齡是冠狀動脈痙攣的危險因素，年齡越大，發(fā)病率越高[6]。

(5)除上危險因素外，某些因素還可能導致冠狀動脈痙攣的發(fā)生，如過度通氣、Valsalva 動作、精神壓力、缺鎂[10]、可卡因，或使用腎上腺素、去甲腎上腺素、β-阻滯劑，擬甲狀旁腺藥物和麥角生物堿等藥物。

4.發(fā)病機制

隨著50 多年的研究，人們對冠狀動脈痙攣的發(fā)病機制有了更多的認識。主要包括：內(nèi)皮功能障礙；自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂；炎癥反應增加；平滑肌細胞高反應性；氧化應激；基因；鎂離子異常[10]。

(1)內(nèi)皮功能障礙：內(nèi)皮在冠狀動脈舒縮調節(jié)中起關鍵作用，主要是通過其釋放多種血管舒張物質，統(tǒng)稱為內(nèi)皮源性舒張因子，包括血管舒張因子前列腺素、一氧化氮(NO)和內(nèi)皮源性超極化因子。內(nèi)皮功能障礙、NO 釋放減少、生物利用度降低以及血管平滑肌細胞高反應性可能是冠狀動脈痙攣發(fā)生的重要因素。然而，內(nèi)皮功能障礙本身可能不足以解釋CAS。向定成等 [11]發(fā)現(xiàn) CAS 患者中血清內(nèi)皮素(ET-1)水平升高，而 NO 水平顯著降低，進一步指出 ET-1 升高和NO 儲備降低是 CAS 的重要病理生理基礎之一。

(2)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂：CAS 的發(fā)作呈晝夜節(jié)律性，推測認為，自主神經(jīng)活動可能在CAS 患者痙攣的發(fā)展中起一定作用。Yasue 等[12]報道了在休息時出現(xiàn)的副交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動增強可能參與攻擊的開始，通過刺激交感神經(jīng)和激活大冠狀動脈中的α 受體，進而誘發(fā)冠狀動脈痙攣。其他研究報告，交感神經(jīng)不平衡可能在夜間CAS 中發(fā)揮作用。此外，相關學者研究發(fā)現(xiàn)，單支 CAS 與多支 CAS 患者的自主神經(jīng)功能紊亂的具體表現(xiàn)也不同，多支冠狀動脈痙攣與交感神經(jīng)活性的相對增強有關，而單支冠狀動脈痙攣卻主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)活性的下降。可見自主神經(jīng)功能紊亂在CAS 發(fā)生中的機制是非常復雜的。

(3)炎癥反應增加：最近的一項研究表明，冠狀動脈痙攣與冠狀動脈外膜和血管周圍Adi 體位組織炎癥有關。與非CAS 組相比，CAS 組冠狀動脈周圍脂肪組織體積和冠狀動脈周圍18F-脫氧葡萄糖攝取明顯增加[13]。這表明慢性低度炎癥可能在冠狀動脈痙攣中起作用.

(4)平滑肌細胞高反應性：血管平滑肌細胞對血管收縮物質的敏感性增高是冠狀動脈痙攣發(fā)生的重要因素?，F(xiàn)認為血管平滑肌的高反應性可能與以下機制有關：①Rho 激酶信號通路：Pearson 等[14]在小鼠體外模型中證實 Rho 激酶信號通路參與CAS 血管平滑肌高反應性的發(fā)生。②ATP 依賴的K+通道功能喪失可誘導無動脈硬化的血管平滑肌細胞敏感性增高[15]。③蛋白激酶(PKC) 通路：研究發(fā)現(xiàn)[16]PKC 通路的激活可以引起血管平滑肌收縮。

(5)氧化應激：氧化應激氧自由基損傷血管內(nèi)皮細胞，降解NO，導致血管收縮。CAS 患者氧化應激的生物標志物增加，抗氧化物減少。Kan 等[17]就CAS 患者外周血液循環(huán)中氧化應激標志物水平研究表明，可疑 CAS 患者痙攣激發(fā)試驗后血清硝基酪氨酸等氧化應激標志物水平會明顯升高。

(6)基因：遺傳多態(tài)性多基因多態(tài)性可能與冠狀動脈痙攣的易感性[9]有關。這些突變大多與NO 合酶的編碼基因有關，但也有其他分子參與調控血管張力的突變。

(7)鎂離子異常：鎂缺乏也被認為是導致冠狀動脈痙攣的一個重要因素，它對鈣通道有阻斷作用，并可能阻止血管平滑肌的收縮。Chang 等[10]進一步研究證實鎂鹽具有抗血管痙攣作用，并且發(fā)現(xiàn)其機制與eNOS 表達增加及 ET-1 水平下調相關。

4.臨床癥狀

CAS 包括廣泛的臨床表現(xiàn)，從短暫的無癥狀發(fā)作到心臟性猝死，發(fā)作主要是由CAS 誘發(fā)的短暫缺血周期所驅動，根據(jù)CAS 發(fā)作的時間長短、程度及患者的耐受情況，大致可分為以下幾種臨床類型[18]。

(1)無癥狀心肌缺血：患者無自覺癥狀，僅在心電圖上顯示ST 段的抬高及壓低，較多見，有研究表明其發(fā)生率是癥狀性心肌缺血的兩倍多。

(2)癥狀性心肌缺血：①典型變異性心絞：其病理生理基礎為CAS 導致冠狀動脈完全或近乎完全閉塞，心絞痛尤其是在夜間或清晨發(fā)作。胸痛類似于勞累性心絞痛，但往往更嚴重和持續(xù)時間更長，常常伴隨著冷汗，惡心，有時暈厥。②非典型變異性心絞痛：其病理生理基礎為CAS 導致冠狀動脈不完全閉塞，產(chǎn)生的非透壁性心肌缺血。癥狀和典型變異性心絞痛相似，患者自覺癥狀稍輕微。③CAS 誘發(fā)急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)：完全閉塞性痙攣持續(xù)不能緩解即導致AMI，臨床表現(xiàn)類似于ST 段抬高性AMI。④CAS誘發(fā)心律失常：嚴重而持久的CAS 可誘發(fā)各種心律失常。痙攣靶血管痙攣所致的心肌缺血是引起心律失常的主要原因，左前降支痙攣易引起室性心律失常，右支冠狀動脈痙攣易引起緩慢性心律失常；右冠狀動脈痙攣所致的緩慢性心律失常是患者心絞痛發(fā)作時暈厥的主要原因[6]。在Hung 等[19]的報道中，CAS 相關的心律失常發(fā)生頻率由高到低分別是完全性房室傳導阻滯、心源性休克、心室顫動、竇性停搏伴交界性逸搏。⑤CAS 誘發(fā)心力衰竭：反復發(fā)作的彌漫性的CAS 可導致彌漫性心肌病，引起心功能不全，主要表現(xiàn)為進行性胸悶及呼吸困難。

5.輔助檢查及診斷

(1)創(chuàng)傷性藥物激發(fā)試驗：是目前診斷CAS 敏感性和特異性最高的方法[19]。約有75%的CAS 患者癥狀隱匿，只能通過激發(fā)試驗確診。1985年，Chahine 提出了冠狀動脈造影診斷CAS 的三條標準：①冠狀動脈出現(xiàn)一過性狹窄；②冠狀動脈粥樣硬化性狹窄部位或正常管腔出現(xiàn)一過性完全阻塞；③應用硝酸甘油或其他擴血管藥物可使狹窄或阻塞迅速消失，或痙攣自行解除。凡符合其中兩項即可診斷為 CAS。CAS 冠狀動脈內(nèi)激發(fā)試驗包括麥角新堿試驗和乙酰膽堿試驗。其中麥角新堿試驗因冠狀動脈內(nèi)給藥較少也可引起長時間痙攣而導致心肌梗死，故臨床少用。而乙酰膽堿試驗安全劑量下較為安全，較為常用。

(2)非創(chuàng)傷性激發(fā)試驗：包括過度換氣試驗、冷加壓試驗、清晨運動試驗等，是一種無創(chuàng)、簡便、比較安全及特異性高的誘發(fā)CAS 的方法。其中過度換氣試驗較為常用，實驗特異性高，為100%，但敏感性僅為60%～70%。，試驗結果陽性可給予肯定診斷，陰性不可完全排除診斷[20]。

(3)核素灌注心肌顯像：冠狀動脈造影與核素心肌灌注顯像是從兩個不同的側面反應冠心病患者的情況。前者主要顯示冠狀動脈血管的形態(tài)學變化，而后者主要反應心臟功能狀態(tài)。“狹窄”和“缺血”不一定完全一致。冠狀動脈痙攣引起的心肌缺血時，冠狀動脈造影顯示冠狀動脈血管往往正常，而心肌顯像異常。對于藥物或運動負荷試驗陽性的患者，應高度懷疑冠狀動脈痙攣引起的心肌缺血。

(4)心電圖：CAS 典型表現(xiàn)為變異性心絞痛，而變異性心絞痛典型心電圖表現(xiàn)為：在發(fā)作早期，缺血常僅限于心內(nèi)膜區(qū)域(高聳的T 波)，隨后 ST 段抬高并持續(xù)幾分鐘，回落期可見短暫T 波深倒置，偶見靜息期負向T 波的假性正?；?。另外，變異型心絞痛發(fā)作達到峰值(ST 段上抬至峰值時)和胸痛消失時容易發(fā)生室性心律失常[21]。因此，對于臨床上有胸痛發(fā)作而冠狀動脈造影或冠狀動脈CTA 檢查未見明顯異常的患者，需要考慮變異型心絞痛的可能，由于患者存在再灌注室性心律失常風險，而動態(tài)心電圖應用于變異性心絞痛能準確、完整記錄患者發(fā)作時的心電圖改變，具有較高的臨床價值。

6.治療

(1)一般治療：去除危險因素、改善生活方式 避免過度勞累，減輕精神壓力，戒煙酒，盡量避免使用收縮血管的藥物。其中戒煙，去除這一CAS 發(fā)生的最主要危險因素是相當必要的。

(2)藥物治療：①鈣離子通道阻滯劑(calcium channel blocker，CCB)：包括二氫吡啶類和非二氫吡啶類，被推薦為CAS 治療的一線藥物[22]。CCB 的長期應用，可以減少CAS的反生，進而減少心肌梗死、心律失常、猝死等心血管意外的反生。②硝酸酯類藥物：硝酸酯類藥物可通過擴張冠狀動脈血管，降低心室充盈壓力，減少心肌耗氧量，從而減少心肌缺血，減輕CAS 的癥狀。硝酸酯類藥物是降低CAS 患者心絞痛頻率的有效方法。但有實驗顯示其主要用于緩解癥狀，而不能改善預后[23]。目前，ESC 指南建議在使用CCB 治療后仍有癥狀的患者使用長效硝酸鹽制劑和CCB[22]。③鉀通道開放劑：尼可地爾是一種ATP 敏感性鉀通道開放劑，尼可地爾的耐受性較硝酸酯類藥物好，在增加冠狀動脈血流量的同時不影響血壓、心率及心臟傳導系統(tǒng)，無耐藥性，可長期應用[24]。而目前的指南并不建議使用尼可地爾作為一線治療方法[22]。④Rho 激酶抑制劑：代表藥物為法舒地爾，有實驗顯示可以迅速緩解嚴重的冠狀動脈痙攣。然而，到目前為止，還沒有Rho 激酶抑制劑被批準用于治療CAS，還需要更多的臨床證據(jù)。⑤其他藥物如他汀類，小劑量阿司匹林可能對CAS 有效，但作用仍不十分明確。

(3)介入及對癥支持治療：介入治療不主張用于CAS 的常規(guī)治療。而對于自發(fā)性、局灶性、重度或閉塞性且對藥物治療有抵抗性時，可采用機械途徑在痙攣部位行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療和支架置入術。對于因CAS 導致的危及生命的室性心律失常患者，可在充分評估后考慮安裝埋藏式自助除顫起搏器。有病例報告顯示IABP 亦可作為嚴重冠狀動脈痙攣的一種治療手段[25]，但非常規(guī)治療手段[26-27]。

(4)外科治療：目前，采用冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting，CABG)治療CAS 的相關病例報道少見。由于多數(shù)患者在藥物等非手術治療下癥狀能得到明顯的緩解，同時麻醉、手術創(chuàng)傷、血管活性藥物的使用亦可增加CABG 圍手術期 CAS 發(fā)生的風險，所以，CABG 對于 CAS 的治療價值有限。亦有其他外科方式處理 CAS 的報告，Cardona-Guarache 等[26]曾報告一例經(jīng)雙側胸外科交感神經(jīng)切除術成功治療的復發(fā)性ST 段心肌梗死和心室顫動并發(fā)嚴重多支冠狀動脈痙攣的病例。但外科手術治療的病例畢竟是少數(shù)，亦沒有相關的動物實驗及大量臨床數(shù)據(jù)支持，需要進一步研究。

7.預后

無冠狀動脈病變的CAS 患者的遠期預后較好。在日本對 245 例 CAS 患者的研究中，1、3、5 和 10年生存率分別為98%、97%、97%和 93%。1 歲、3 歲、5 歲和 10年無心肌梗死的生存率分別為86%、85%、83%和81%[28]。最近的研究表明，CAS 患者可能經(jīng)歷致命事件，而經(jīng)歷急性冠狀動脈綜合征或心肌梗死的患者預后更差[29]。