唐雪苗，石思梅

（中山大學(xué)腫瘤防治中心，廣東廣州，510080）

結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率分別位于第3位和第4位。大約60%患者確診時已為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，其5年生存率常低于50%[1]。近20年來，由于一線化療方案及靶向藥物的規(guī)范化應(yīng)用，使轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療獲得了重大突破。作為表皮生長因子受體抑制單克隆抗體的西妥昔單抗、帕尼單抗等藥物的應(yīng)用使患者的中位生存期提高了一倍，5年生存率提高了20%[2]。在臨床診療和護理中，兩種藥物常見的劑量限制性毒性已有較多的循證依據(jù)和成熟的應(yīng)對策略，然而其心血管毒性卻常常被忽略[3]。目前，由于國際心臟腫瘤學(xué)會對抗腫瘤藥物治療相關(guān)性心臟病的理念推廣，已有研究者開始探討表皮生長因子受體抑制劑分子靶向治療的心血管安全性，但其心血管不良反應(yīng)的預(yù)防措施尚未明確[4-5]。本院2016年7月至2018年6月分別采用了西妥昔單抗和帕尼單抗對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌進行治療，本文將其在治療過程中心血管不良反應(yīng)發(fā)生情況及護理經(jīng)驗進行總結(jié)，以期為兩藥在臨床使用中制訂心血管安全性的相關(guān)護理措施提供循證依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年7月至2018年6月本院收治的擬行靶向藥物治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者104例。納入標(biāo)準：①≥18歲；②組織學(xué)／細胞學(xué)確診結(jié)腸／直腸轉(zhuǎn)移性腺癌；③預(yù)計生命期限≥3個月；④已經(jīng)接受過胸腺苷合成酶抑制劑治療后的疾病進展（臨床或放射學(xué)判斷）或不能耐受含伊立替康和奧沙利鉑的化療方案治療；⑤1年內(nèi)無有臨床意義的心血管疾病或癥狀；⑥知情同意治療、檢查及隨訪。排除標(biāo)準：①3個月前接受過表皮生長因子受體抑制劑治療；②合并其他惡性腫瘤、嚴重軀體疾病或臟器損害。本組患者中，有61例（651次）接受西妥昔單抗治療，男 41例，女 20例，年齡 26～75歲，平均（54.82±6.32）歲；結(jié)腸癌 31 例，直腸癌 30例；病理分期[6]：IVA 期 25 例，IVB 期 36 例。 43 例（425次）接受帕尼單抗治療，男30例，女13例，年齡18～73 歲，平均（52.75±6.61）歲；結(jié)腸癌 20 例，直腸癌 23 例；病理分期[6]：IVA 期 17 例，IVB 期 26 例。

1.2 給藥方法

61例患者每周接受1次西妥昔單抗靜脈滴注，首次治療劑量為400mg每平方米體表面積給藥，滴注時間≥2h；后續(xù)每周按250mg每平方米體表面積給藥，滴注時間≥1h。43例患者每2周接受1次帕尼單抗靜脈滴注，治療劑量為6mg/kg，首劑滴注時間為60min，后續(xù)每次按30min給藥。

1.3 心血管不良反應(yīng)的判斷

依據(jù)美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準 （National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events,NCI-CTCAE）4.03版中心臟疾患和血管疾患不良反應(yīng)的名稱、定義及分級標(biāo)準，觀察和判斷表皮生長因子受體抑制劑單克隆抗體（EGFRI-mAb）靶向治療的心血管不良反應(yīng)事件的發(fā)生及其嚴重程度，其中胸痛為因心肌氧供不足導(dǎo)致的胸骨下不適，分3級，I級為輕度疼痛；II級為中度疼痛，影響工具性日常生活活動；III級為靜息時痛，影響個人日常生活活動。心悸為心臟無規(guī)則或強有力的搏動引起的不適感，分2級，I級為輕微，無需治療；II級為需要治療。呼吸困難分5級，I級為中度活動時呼吸短促；II級為少量活動時呼吸短促，影響工具性日常生活活動；III級為休息時呼吸短促，個人自理能力受限；IV級為危及生命，需要緊急干預(yù)；V級為死亡[7]。

2 結(jié)果

2.1 治療情況在西妥昔單抗治療組中，治療療程中位數(shù)為9次（4～28次），總療程數(shù)為651次，中位隨訪時間為13.9個月（9～17個月）；在帕尼單抗治療組中，治療療程中位數(shù)為10次（3～32次），總療程數(shù)為425次，中位隨訪時間為14.5個月（10～17個月）。

2.2 心血管不良反應(yīng)發(fā)生情況在西妥昔單抗治療的651次用藥中，有32例次（4.9%）發(fā)生心血管不良反應(yīng)，其中胸痛6例次、心悸15例次、呼吸困難8例次以及臨床有意義的心律失常3例次。在帕尼單抗治療的425次用藥中，有18例次（4.2%）發(fā)生心血管不良反應(yīng)，包括胸痛3例次、心悸8例次、呼吸困難5例次以及臨床有意義的心律失常2例次。

3 討論

3.1 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者靶向藥物治療心血管不良反應(yīng)發(fā)生情況的分析

西妥昔單抗是IgG1的人／鼠源化嵌合單克隆抗體，帕尼單抗是IgG2的人單克隆抗體，作為表皮生長因子受體抑制劑單克隆抗體，兩者均靶向表皮生長因子受體細胞外區(qū)域，與表達于結(jié)直腸癌細胞表面的表皮生長因子受體相關(guān)結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合，競爭性阻斷相應(yīng)的配體、防止下游通路激活，從而誘導(dǎo)癌細胞的調(diào)亡，發(fā)揮抗腫瘤作用[3]。目前，靶向藥物所致心臟毒性不良反應(yīng)多被歸為II型心臟毒性，表現(xiàn)為非劑量依賴性的可逆性心血管損傷[8]。研究表明[9-10]，西妥昔單抗和帕尼單抗導(dǎo)致心臟毒性不良反應(yīng)的機制可能與干擾了對心肌細胞的生理和發(fā)育起重要作用的表皮生長因子受體家族及配體通路、藥物本身的抗血管生成特性以及抑制表皮生長因子受體通路所致的電解質(zhì)失衡，包括鎂離子、鈣離子和鉀離子等有關(guān)。雖然靶向藥物本身所致的心血管損傷具有可逆性的表現(xiàn)，但由于腫瘤本身可能造成的多器官損傷以及其他抗腫瘤藥物或非抗腫瘤藥物的心血管毒性累積，心血管疾病已成為腫瘤幸存者除復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移外的第二大死因[4]，且患者可能因心血管嚴重不良事件而提前終止治療[11]。對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者來說，由于器官累及、前期抗腫瘤藥物使用以及年齡等因素，已存在發(fā)生心血管毒性的高危因素。心血管不良反應(yīng)發(fā)生將增加患者的治療費用、延長住院時間。故目前研究重點多為探討風(fēng)險因素，通過預(yù)防篩查，最大可能避免治療風(fēng)險發(fā)生[12]。本院在對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者靶向藥物治療中加強心血管不良反應(yīng)評估篩查與風(fēng)險管理，實施預(yù)防與早發(fā)現(xiàn)、早處理并重的護理模式，除1例發(fā)生2級呼吸困難的患者，顧慮藥物反應(yīng)而停止使用靶向藥物、改變治療策略外，其余患者均在癥狀緩解后完成了預(yù)期治療目標(biāo)。

3.2 護理

3.2.1 強化護士防范意識 定期組織護士學(xué)習(xí)靶向藥物治療的相關(guān)知識，使其明白抗腫瘤藥物（包括化療、分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑）或放射治療均可導(dǎo)致抗腫瘤藥物治療相關(guān)性心臟病的發(fā)生，嚴重可影響正在治療的腫瘤患者及幸存者的預(yù)后和生活質(zhì)量[13]；指導(dǎo)護士學(xué)習(xí)掌握美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準中涉及的心血管不良事件的癥狀、體征、分級和護理要求，強調(diào)充分評估、嚴密監(jiān)測的重要性，使其加強心血管相關(guān)不良反應(yīng)防范意識，對患者進行全面評估、加強對發(fā)生心血管不良反應(yīng)的高危因素的監(jiān)測，做好心血管不良反應(yīng)的護理。

3.2.2 心血管不良反應(yīng)評估篩查

3.2.2.1 治療前評估 本組初步明確擬接受西妥昔單抗或帕尼單抗單藥治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者有112例?；颊呷朐汉?，首先由責(zé)任護士對其家庭及個人的心血管疾病和癥狀史、重要臟器 （心臟、肝、腎）實驗室檢查結(jié)果、治療前（基線期）心電圖檢查結(jié)果、現(xiàn)有治療和生活方式可能帶來的風(fēng)險等進行全面評估，評估結(jié)果顯示，有臨床干預(yù)的心血管疾病或癥狀史6例、有異常心電圖和實驗室檢查結(jié)果4例、單克隆抗體過敏2例；再由包括醫(yī)生、護士及心電圖室人員組成的團隊共同評估，排除2例單克隆抗體過敏患者、2例經(jīng)藥物調(diào)整后血壓仍不穩(wěn)定的II級高血壓的患者、1例不穩(wěn)定性心絞痛患者、1例QTC間期大于460ms的患者、1例頻發(fā)室早的患者和1例有過腦卒中病史的患者，最終納入104例心電圖檢查結(jié)果正常的患者實施單克隆抗體單藥治療。

3.2.2.2 治療時評估 抗腫瘤靶向藥物的使用、腫瘤自身的發(fā)展及個體的自身發(fā)展均可使轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者體內(nèi)的內(nèi)環(huán)境不斷發(fā)生變化，基線的全面篩查評估并不能排除機體隨著時間的推移和治療的進行發(fā)生心血管疾病或相關(guān)危險因素發(fā)生的可能性，因此，在周期性靶向藥物治療的同時，進行治療時評估可一定程度上對心血管不良反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展進行預(yù)防。本組患者每周期用藥前1d給予心電圖檢查、血液學(xué)檢查和用藥前后心肌酶譜檢查。心電圖變化是心功能異常最直觀的表現(xiàn)之一，可用于預(yù)測心血管不良反應(yīng)事件的發(fā)生[14]。在治療過程中，最常見的心電圖異常表現(xiàn)為非特異性ST段改變和QTC延長。在用藥過程中，嚴密觀察心電圖波形變化、聽取患者主訴，必要時遵醫(yī)囑在治療間期增加了1次心電圖監(jiān)測；對所有出現(xiàn)心電圖異常表現(xiàn)的患者，均在治療結(jié)束后每月復(fù)查心電圖。至治療后10個月，61例行接受西妥昔單抗治療患者中有3.3%（n=2）和43例行帕尼單抗治療患者中有7.0%（n=3）心電圖變化尚未恢復(fù)至治療前基線水平，患者無特異主訴，經(jīng)多學(xué)科綜合評估后，患者只需在抗腫瘤療效評估時按常規(guī)復(fù)查心電圖、無需額外監(jiān)測心電圖變化。當(dāng)患者主訴不適以及心電監(jiān)護或心電圖顯示異常波形時，均需暫停藥物輸注、通知醫(yī)生，在醫(yī)護的共同觀察和評估下，先評定不良反應(yīng)的分級，再根據(jù)分級進行相應(yīng)的處理。本組患者在采用西妥昔單抗治療的651次中有32例次 （4.9%），帕尼單抗治療的425次用藥中有18例次（4.2%）發(fā)生心血管不良反應(yīng)，共包括胸痛9例次、心悸23例次、呼吸困難13例次以及臨床有意義的心律失常5例次，其中，除西妥昔單抗治療組中有1例胸痛達到3級水平，停止當(dāng)次西妥昔單抗的輸注，并在給予低流量吸氧、延長心電監(jiān)護和硝酸甘油舌下含服后癥狀緩解；其余1級或2級不良反應(yīng)的患者無需作特殊處理癥狀緩解。

3.2.3 風(fēng)險因素的監(jiān)測與控制 對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者來說，包括血脂、血壓、血糖異常及肥胖、吸煙、缺乏運動鍛煉、不良的飲食習(xí)慣、年齡的增長以及抗腫瘤藥物的使用，均是心血管不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險因素，因此，在靶向藥物治療過程中，通過監(jiān)測、預(yù)防、控制并存的護理干預(yù)，可規(guī)避心血管不良反應(yīng)的發(fā)生[15]。

3.2.3.1 血壓監(jiān)測與控制 由于表皮生長因子受體抑制劑單克隆抗體具有抗血管生成特性，且在輸注過程中可導(dǎo)致體內(nèi)細胞因子的釋放，引起一過性或持久性的血壓變化[3]。血壓升高是心血管疾病的重要風(fēng)險因素之一，因此在治療過程中，應(yīng)加強對血壓的監(jiān)測[16]。測評基線水平時，有4例合并高血壓患者，指導(dǎo)患者及照顧者每天定時、定位、定臂測量并記錄血壓數(shù)值；輸注藥物前5～15min、輸注期間每15～30min、輸注后5～15min以及患者有不適主訴時使用心電監(jiān)護監(jiān)測患者血壓，與正常血壓值和患者基線血壓值相比，本組患者尚未有血壓相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，也未有合并高血壓的患者因血壓波動需調(diào)整藥物。在輸注藥物過程中，行西妥昔單抗治療患者中有5例患者發(fā)生一過性血壓升高和1例患者發(fā)生一過性血壓降低；行帕尼單抗治療患者中有2例患者發(fā)生一過性血壓升高，無需特殊處理，患者血壓均恢復(fù)基線水平。

3.2.3.2 血糖、血脂監(jiān)測和飲食控制 由于血糖升高或糖尿病是冠心病、中風(fēng)和腎臟疾病的重要原因；高膽固醇患者會增加心臟疾病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險；高體重指數(shù)可作為抗腫瘤藥物心血管毒性的危險因素；消化道腫瘤疾病本身因素可引起營養(yǎng)風(fēng)險[17]，因此需在治療期間，注重對血糖和血脂等指標(biāo)的監(jiān)測，適時進行飲食干預(yù)。在基線水平時，行西妥昔單抗治療的患者有4例合并糖尿病、3例血糖升高、1例肥胖、8例總膽固醇高，其中3例同時有低密度脂蛋白膽固醇高；行帕尼單抗治療患者有1例合并糖尿病、4例血糖升高、7例總膽固醇高，其中2例同時有低密度脂蛋白膽固醇高。在治療前，告知患者不恰當(dāng)?shù)娘嬍晨捎绊戨娊赓|(zhì)、血壓、血脂、血糖和體重，進而對腫瘤及心血管疾病發(fā)生與發(fā)展產(chǎn)生影響。在沒有相關(guān)食物過敏和禁忌的前提下，責(zé)任護士根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) （National Comprehensive Cancer Network，NCCN）癌癥幸存者指南[18]和美國臨床腫瘤學(xué)會推薦[19]對每位患者及其照顧者進行飲食指導(dǎo)，鼓勵患者多吃蔬菜、水果、魚類、豆類、堅果類食物，減少谷類及紅肉類食物食入，并且避免使用動物油、辛辣調(diào)味料烹調(diào)以及采用煎、炸、烤、焗等易過度烹飪的方式，保持食材的自然、新鮮。派發(fā)糖尿病飲食指導(dǎo)手冊給基線測評時糖尿病及血糖高的患者，講解高血糖飲食選擇及血糖監(jiān)測知識和技能，同時，根據(jù)每次治療前實驗室檢查的電解質(zhì)、蛋白、肝酶、血糖及膽固醇水平進行針對性及鞏固性的飲食指導(dǎo)，并為3例患者申請了營養(yǎng)會診。在治療期間，基線測評時的15例總膽固醇高的患者整體膽固醇水平逐步下降，除2例僅總膽固醇仍高于正常值外，其余13例指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)；血糖升高患者血糖控制穩(wěn)定；所有患者在整個治療期間體重波動不超過2kg。

3.2.3.3 戒煙 主動吸煙和被動吸煙都是腫瘤患者及幸存者心血管疾病的最重要風(fēng)險因素之一[16]?；€水平時，男性患者中有3例（2.9%）仍有吸煙行為；女性患者中有 13例（12.5%）接受了被動吸煙，其中有8例來自于照顧者。告知患者及照顧者吸煙是心血管疾病以及多種腫瘤的獨立風(fēng)險因素，對于已戒煙的患者給予充分的肯定和鼓勵；對于仍在吸煙的3例男性患者，在治療前動員患者戒煙，在治療過程中不斷強化戒煙的重要性、實時監(jiān)測患者是否有吸煙行為，3例患者均戒煙；對于接受被動吸煙的女性患者，告知其應(yīng)主動避免被動吸煙，并動員照顧者戒煙和避免在患者面前吸煙，在患者治療過程中，有3例照顧者成功戒煙。

3.2.4 適當(dāng)運動鍛煉 運動鍛煉可幫助患者降低血壓、減輕體重、降低血脂水平、降低患糖尿病或血糖升高的風(fēng)險、改善心肺功能[16，18]。 腫瘤患者從診斷開始，應(yīng)根據(jù)身體功能，保持規(guī)律運動、避免長時間久坐不動，治療期間保持每周進行至少150min中等強度的運動[18]。在治療開始前，告知患者及照顧者缺乏規(guī)律的運動鍛煉是心臟疾病的重要危險因素，使患者能認識運動鍛煉的意義；向患者說明在無運動禁忌癥時可進行日常性低強度活動，包括步行、拉伸練習(xí)、快走、緩慢上下樓梯、日常家務(wù)等；指導(dǎo)患者根據(jù)自身感覺和癥狀進行行走活動，每天至少行走6000步，但進行長跑、跳繩、游泳或其他體育項目時應(yīng)先咨詢主管醫(yī)生或康復(fù)科醫(yī)生，避免過度運動。本組患者中，有54例（51.9%）患者表示可堅持每天6000步步行鍛煉，并嘗試慢跑、拉伸練習(xí)、游泳等；60例（57.7%）患者表示每日積極參與了家務(wù)活動。

4 小結(jié)

綜上所述，加強轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者在靶向藥物治療中的心血管不良反應(yīng)評估篩查與風(fēng)險管理，同時強化護士心血管不良反應(yīng)防范意識，對降低使用靶向藥物治療患者心血管不良反應(yīng)的發(fā)生具有積極的意義。