王春革，魏曉晨，祝倩，朱立勤

1. 天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192; 2. 天津醫(yī)科大學(xué)，天津 300070

移植患者術(shù)后需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，盡管免疫抑制劑的使用可減少排斥反應(yīng)發(fā)生，但還會(huì)給患者帶來(lái)不可避免的不良反應(yīng)，甚至嚴(yán)重影響患者術(shù)后的長(zhǎng)期生活質(zhì)量。目前臨床上常用的免疫抑制劑為環(huán)孢素A與他克莫司，兩藥對(duì)免疫反應(yīng)的抑制均具有較好作用，但是在移植患者中相關(guān)的遠(yuǎn)期安全性數(shù)據(jù)仍不足[1,2]。環(huán)孢素A和他克莫司的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括腹瀉、麻痹、震顫、牙齦增生等[3]。除了能引起常見(jiàn)不良反應(yīng)外，有時(shí)還會(huì)出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如移植后肺炎、肝損害、腎損害、糖尿病、高脂血癥及高血壓等[4]。目前有許多兩藥的臨床對(duì)比研究，但方向主要集中在兩藥對(duì)移植術(shù)后患者存活率的影響，缺乏對(duì)長(zhǎng)期心血管安全性方面的系統(tǒng)研究。因此，本研究擬采用循證醫(yī)學(xué)的方法，對(duì)現(xiàn)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized controlled tries，RCTs)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

在對(duì)這一類型問(wèn)題解決前學(xué)生應(yīng)充分了解問(wèn)題中有幾個(gè)運(yùn)動(dòng)的點(diǎn)，這有著較為重要的作用。其中在學(xué)生明確問(wèn)題中實(shí)際運(yùn)行點(diǎn)時(shí)有三個(gè)重要要素，其分別為：起點(diǎn)、運(yùn)動(dòng)速度中終點(diǎn)；轉(zhuǎn)折點(diǎn)；目標(biāo)。函數(shù)動(dòng)點(diǎn)問(wèn)題的明顯特征通常為已知的速度，重點(diǎn)的考察目標(biāo)是運(yùn)動(dòng)流程，將函數(shù)的信息以及坐標(biāo)轉(zhuǎn)變?yōu)楸尘皥D形數(shù)據(jù)信息。動(dòng)點(diǎn)在移動(dòng)到頂點(diǎn)位置時(shí)，轉(zhuǎn)折點(diǎn)就屬于分類探討的主要環(huán)節(jié)，學(xué)生在對(duì)這類動(dòng)點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行解答期間，應(yīng)主要對(duì)分類思想方法進(jìn)行使用。與此同時(shí)，目標(biāo)在解決這種問(wèn)題時(shí)也有著較為重要的作用。結(jié)合目標(biāo)列出相應(yīng)的式子，可為創(chuàng)建出需要的函數(shù)關(guān)系式創(chuàng)建良好條件。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①RCTs；②研究對(duì)象為接受器官移植的患者；③移植術(shù)后免疫抑制劑方案試驗(yàn)組以他克莫司為主，對(duì)照組以環(huán)孢素A為主，方案中其他藥物相同；④結(jié)局指標(biāo)包括移植術(shù)后高血壓、高血脂及糖尿病的發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①非RCT；②動(dòng)物試驗(yàn)；③對(duì)照組或試驗(yàn)組未使用環(huán)孢素A或他克莫司作為免疫抑制劑；④結(jié)局指標(biāo)無(wú)移植術(shù)后高血壓、高血脂或糖尿病發(fā)生率；⑤研究數(shù)據(jù)中結(jié)局指標(biāo)無(wú)法提取。

1.3 檢索原則計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase、Wiley、Cochrane Libraries、維普、萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)。手工檢索相關(guān)專業(yè)雜志并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均從建庫(kù)到2018年2月。中文檢索詞：環(huán)孢素A、他克莫司、糖尿病、高血壓、高血脂、移植、心血管等。英文檢索詞：cyclosporine，tacrolimus，diabetes mellitus，hypertension，hyperlipidemia，transplantation，cardiovascular，etc.

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素A組較他克莫司組在高血壓發(fā)生率方面增加了27%，進(jìn)一步亞組分析顯示，與他克莫司相比，1年內(nèi)服用環(huán)孢素A患者的高血壓發(fā)生率增加了34%；服用兩藥1年以上高血壓發(fā)生率沒(méi)有差異。從結(jié)果可以看出，兩藥對(duì)術(shù)后血壓的遠(yuǎn)期影響趨于相似，但兩組間存在異質(zhì)性，1年以上的研究較少，這可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果不穩(wěn)定，因此，兩藥對(duì)于移植術(shù)后長(zhǎng)期血壓影響的比較，還需大樣本RCT納入。

1.4 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分別閱讀題目和摘要初篩，進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩，如有不同意見(jiàn)，由第3位研究者協(xié)助解決。根據(jù)改良Jadad量表[5]評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，包括：隨機(jī)方法、分配方案、盲法、退出及失訪的例數(shù)和原因。最高分為7分，其中1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用RevMan5.3軟件統(tǒng)計(jì)分析。納入研究間異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.1，I2＜50%時(shí)，Meta分析選擇固定效應(yīng)模型；否則為隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料應(yīng)用OR或RR及其95%CI表示效應(yīng)量，計(jì)量資料應(yīng)用MD及其95%CI表示效應(yīng)量。采用漏斗圖來(lái)識(shí)別發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果計(jì)算機(jī)和手工初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)3682篇，通過(guò)排除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀摘要、全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)篇，最終納入20篇RCT，2篇中文文獻(xiàn)[23,24]，18篇英文文獻(xiàn)[6-21,25]。

2.3.2 對(duì)血脂的影響 共納入10個(gè)研究[8,10-12,14,16-19,23]，包括2722例患者。Meta分析顯示：兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=0.75，95% Cl(0.66、0.85)，P＜0.0001]。按療程進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：①療程≤1年：納入6個(gè)研究[10,11,14,17,19,23]，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=0.83,95% Cl(0.72,0.95)，P=0.008]；②療程≥1年：納入4個(gè)研究[8,12,16,18]，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=0.62，95% Cl (0.48,0.79), P=0.0001]，見(jiàn)圖2。

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)估在以移植術(shù)后糖尿病發(fā)生率為結(jié)局指標(biāo)的研究中，以RR為橫坐標(biāo)，以SE(logRR)為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，見(jiàn)圖4。圖像存在不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

閱讀是滿足人類精神需求的最好方式之一，從歷代朝代更迭以及世界各民族來(lái)看，國(guó)民閱讀量高的年代，經(jīng)濟(jì)、政治、文化等方面也極大可能是蒸蒸日上的，所以國(guó)家應(yīng)該盡量使國(guó)民閱讀量提升，而最好最有效的方法便是讓祖國(guó)未來(lái)的花朵從小就養(yǎng)成熱愛(ài)讀書(shū)的好習(xí)慣，將課外閱讀納入體系便是舉措之一。當(dāng)然，學(xué)習(xí)不能淺嘗輒止，書(shū)本上的課外閱讀只是起引導(dǎo)作用，以之來(lái)培養(yǎng)學(xué)生閱讀的能力、獲取信息的能力以及積累語(yǔ)言材料等。

這種統(tǒng)一身份認(rèn)證策略，能夠解決多個(gè)系統(tǒng)分別獨(dú)立認(rèn)證的弊端：例如用戶需要分別單獨(dú)登錄各信息系統(tǒng)；不能統(tǒng)一認(rèn)證和授權(quán)；多個(gè)認(rèn)證系統(tǒng)增加了管理成本和重復(fù)開(kāi)發(fā)的成本等。因此建立統(tǒng)一認(rèn)證機(jī)制對(duì)用戶實(shí)行統(tǒng)一認(rèn)證和統(tǒng)一授權(quán)管理對(duì)企業(yè)的系統(tǒng)集成是非常必要的［4］。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)本研究共納入20個(gè)RCT，包括患者5193例。其中11個(gè)研究[6,8,13,14,16-19,22,23,25]比較了術(shù)后高血壓發(fā)生率；10個(gè)研究[8,10-12,14,16-19,23]比較了術(shù)后高脂血癥發(fā)生率；13個(gè)研究[6-9,12-16,20-22,24]比較了術(shù)后糖尿病發(fā)生率。12個(gè)研究[5,7,8]描述了具體的隨機(jī)方法，其中1個(gè)[11]采用了計(jì)算機(jī)隨機(jī)法，其余11個(gè)[6-10,12-16,19]采用了分層區(qū)組隨機(jī)法；5個(gè)[6,12-14,16]研究描述了具體分配隱藏方案，其中1個(gè)[6]采用刮刮卡，其余4個(gè)[12-14,16]采用中心電話系統(tǒng)；1個(gè)[9]研究采用非盲法，其余19個(gè)[6-8,10-25]并未描述是否采用盲法；17個(gè)[8-14,16-22,25]研究報(bào)告了失訪或退出情況，并解釋原因，根據(jù)改良Jadad量表，2個(gè)研究[23,24]為低質(zhì)量研究，評(píng)分為3分，其余均為高質(zhì)量研究，包括5個(gè)[6,12-14,16]6分、4個(gè)[8,10,11,19]5分、9個(gè)[7,9,15,17,18,20-22,25]4分，詳見(jiàn)表1。

2.3.3 對(duì)血糖的影響 共納入13個(gè)研究[6-9,12-16,20-22,24]，包括3261例患者。Meta分析顯示：兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=1.57，95% Cl(1.33、1.86)，P＜0.0001 ]。按療程進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：①療程≤1年：納入9個(gè)研究[6,7,12-15,20,22,24]，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=1.49，95% Cl (1.24,1.80)，P＜0.0001]；②療程≥1年：納入4個(gè)研究[8,9,16,21]，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差

異[RR=1.91，95%Cl (1.33,2.73)，P=0.0004]，見(jiàn)圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 對(duì)血壓的影響 共納入11個(gè)研究[6,8,13,14,16-19,22,23,25]，包括3268例患者。Meta分析顯示：兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=0.73,95% Cl(0.57，0.92)，P=0.008 ]。按療程進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：①療程≤1年：納入8個(gè)研究[6,13,14,17,19,22,23,25]，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=0.66,95% Cl(0.48,0.92)，P=0.01]；②療程≥1年：納入3個(gè)研究[8,16,18]，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=0.89,95% Cl((0.72,1.09), P=0.27]，見(jiàn)圖1。

圖2 移植術(shù)后高脂血癥發(fā)生率Fig 2 The incidence of hyperlipidemia after organ transplantation

3 討論

教師培訓(xùn)項(xiàng)目中培訓(xùn)目標(biāo)的確定至關(guān)重要，不僅有助于明確培訓(xùn)課程與培訓(xùn)目的的銜接關(guān)系，明確課程設(shè)計(jì)工作的方向，而且有助于課程內(nèi)容的選擇與組織，并可作為課程實(shí)施的依據(jù)和課程評(píng)價(jià)的準(zhǔn)則。[2]培訓(xùn)目標(biāo)的確定是整個(gè)培訓(xùn)課程的核心，具有定位與指導(dǎo)作用。教師專業(yè)發(fā)展階段的“關(guān)注論”和嬗變學(xué)習(xí)理論，可以為確定新任教師培訓(xùn)目標(biāo)提供一定的啟示。

3.1 對(duì)血壓的影響移植術(shù)后使用他克莫司或環(huán)孢素A可導(dǎo)致高血壓的發(fā)生，但目前對(duì)于免疫抑制劑致高血壓的機(jī)制還不甚明確，可能有多種機(jī)制參與。例如兩藥可能會(huì)增強(qiáng)血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素等縮血管物質(zhì)的作用，增強(qiáng)對(duì)交感神經(jīng)刺激的敏感性，導(dǎo)致水鈉潴留，從而引起高血壓[26]。

西方國(guó)家為了減貧、反貧，履行國(guó)家責(zé)任和義務(wù)，均將減貧反貧政策納入法治化軌道，通過(guò)立法的形式進(jìn)行調(diào)整和規(guī)制，實(shí)現(xiàn)法治化的治理。如英國(guó)頒布的《濟(jì)貧法》和《工業(yè)分部法》，美國(guó)頒布的《反貧困法案》《地區(qū)再開(kāi)發(fā)法》《社會(huì)保障法》《食物劵法案》《全國(guó)學(xué)校午餐法案》，德國(guó)制定的《聯(lián)邦改善區(qū)域結(jié)構(gòu)共同任務(wù)法》，日本制定的《北海道開(kāi)發(fā)法》《山村振興法》等[29]。上述發(fā)達(dá)國(guó)家通過(guò)法治化途徑，把政策轉(zhuǎn)化為法律，為救濟(jì)、反貧、改善、開(kāi)發(fā)、振興貧困地區(qū)提供了有力的法治保障，可供我國(guó)借鑒。

3.2 對(duì)血脂的影響環(huán)孢素A與他克莫司可導(dǎo)致高脂血癥的發(fā)生，從而使得血管增生性病變。一般認(rèn)為引起高血脂的機(jī)制為：①兩者可與體內(nèi)受體結(jié)合，改變總膽固醇合成的反饋機(jī)制，導(dǎo)致低密度脂蛋白清除減少。②通過(guò)體外研究發(fā)現(xiàn)，兩藥能夠抑制總膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懰?。③兩藥通過(guò)抑制胰島細(xì)胞合成以及釋放胰島素誘導(dǎo)外周胰島素抵抗及高胰島素血癥，從而導(dǎo)致高脂血癥。環(huán)孢素A與他克莫司所引起的高脂血癥主要以高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥為主[27]。

新聞?lì)惞?jié)目是電視媒體的重要組成部分，包括播報(bào)式以及談話評(píng)論式。播報(bào)式新聞節(jié)目的主持人所重視的是政府或者媒體的某些觀點(diǎn)與看法，所以這一類型的節(jié)目主持人必須不帶任何個(gè)人的情感，將內(nèi)容直觀、簡(jiǎn)潔地進(jìn)行播報(bào)；而談話評(píng)論式的節(jié)目主持人不僅要具備豐富的知識(shí)，還必須要有良好的溝通能力以及臨場(chǎng)反應(yīng)能力，引導(dǎo)受訪者將信息進(jìn)行表達(dá)。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，與他克莫司組相比，環(huán)孢素A組高脂血癥的發(fā)生率增加了25%，進(jìn)一步亞組分析表明，患者術(shù)后1年內(nèi)服用環(huán)孢素A的高脂血癥發(fā)生率較服用他克莫司增加了17%；當(dāng)兩藥服用1年以上，環(huán)孢素A較他克莫司高脂血癥發(fā)生率增加38%。因此，與環(huán)孢素A相比，服用他克莫司高脂血癥的發(fā)生率較低，且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，這種優(yōu)勢(shì)會(huì)更加明顯。

圖3 移植術(shù)后糖尿病發(fā)生率Fig 3 The incidence of diabetes mellitus after organ transplantation

圖4 移植術(shù)后糖尿病發(fā)生率的漏斗圖分析Fig4 Funnel plot of the incidence of diabetes mellitus after organ transplantation

3.3 對(duì)血糖的影響糖尿病對(duì)移植術(shù)后患者的危害極大，是移植術(shù)后患者發(fā)生心腦血管疾病的高危因素之一[28]，可造成移植后移植物功能下降甚至喪失，直接影響移植術(shù)后患者的長(zhǎng)期存活率[29]。他克莫司與環(huán)孢素A都屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，使血糖升高的機(jī)制可能為：對(duì)胰島B細(xì)胞有直接的損害作用，可引起B(yǎng)細(xì)胞空泡化以及少量胰島B細(xì)胞發(fā)生凋亡，或者作用于體內(nèi)G蛋白，影響體內(nèi)cAMP的水平，從而干擾細(xì)胞內(nèi)信息傳導(dǎo)，減少機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用，從而導(dǎo)致糖尿病[30]。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，他克莫司組糖尿病的發(fā)生率較環(huán)孢素A組增加了57%，進(jìn)一步亞組分析顯示，1年內(nèi)服用他克莫司糖尿病發(fā)生率增加了49%；服用兩藥1年以上，他克莫司較環(huán)孢素A糖尿病的發(fā)生率增加了91%。因此，移植術(shù)后服用他克莫司糖尿病的發(fā)生率明顯高于環(huán)孢素A，且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，這種風(fēng)險(xiǎn)會(huì)越來(lái)越大。

綜上所述，基于現(xiàn)有證據(jù)，移植術(shù)后服用他克莫司與環(huán)孢素A在高血壓、高血脂及糖尿病發(fā)生率方面存在差異，其中環(huán)孢素A高血壓、高血脂癥的發(fā)生率高于他克莫司，而糖尿病的發(fā)生率低于他克莫司。因此對(duì)于既往患有糖尿病者，應(yīng)優(yōu)先選擇環(huán)孢素A；既往患有高血壓或高脂血癥者，應(yīng)優(yōu)先選擇他克莫司。但本研究仍有一定局限性，包括部分指標(biāo)存在異質(zhì)性、多數(shù)研究沒(méi)有描述盲法、可能存在發(fā)表偏倚等。因此，尚需更多較高質(zhì)量的RCT加以驗(yàn)證。