沈銀忠

艾滋病是影響人類健康的重要公共衛(wèi)生問題，其規(guī)范診治對(duì)疾病的防治具有極其重要的意義。WHO、國際艾滋病聯(lián)盟、歐洲艾滋病臨床協(xié)會(huì)（European AIDS Clinical Society,EACS）和美國衛(wèi)生和人力服務(wù)部（United States Department of Health and Human Services,DHHS）及其他國家均發(fā)布了相應(yīng)的診療指南[1-4]并定期進(jìn)行更新。2005年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組制定了我國《艾滋病診療指南》第一版，并分別在2011年和2015年進(jìn)行了更新[5]，2018年再次進(jìn)行了修訂、更新和發(fā)布[6]。2018版指南是在前三版的基礎(chǔ)上，根據(jù)我國艾滋病臨床診療實(shí)踐和基于中國人群的研究數(shù)據(jù)以及國際最新研究結(jié)果進(jìn)行的更新，更多體現(xiàn)了中國學(xué)者對(duì)此領(lǐng)域的貢獻(xiàn)。2018版指南既做到了與世界同步又體現(xiàn)了中國特色，因而在實(shí)際應(yīng)用中也就更具可操作性和實(shí)用性。本次更新主要體現(xiàn)在艾滋病機(jī)會(huì)性感染和HIV相關(guān)腫瘤的診治、抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy,ART）、HIV暴露后預(yù)防和預(yù)防母嬰傳播方面。另外，還首次介紹了HIV暴露前預(yù)防，首次提出了HIV感染全程管理的概念，并對(duì)如何做好全程管理作了詳細(xì)介紹。

1 強(qiáng)化了艾滋病預(yù)防的理念

我國先前的艾滋病診療指南關(guān)注的重點(diǎn)是艾滋病及其相關(guān)疾病的診治，對(duì)HIV感染的預(yù)防往往未作介紹或僅在流行病學(xué)部分從傳染病預(yù)防的角度簡單提及。2018版指南除在流行病學(xué)部分從控制傳染源、切斷傳播途徑和保護(hù)易感人群三方面簡單介紹預(yù)防措施外，還就早期普遍抗病毒治療的實(shí)施、HIV暴露前和暴露后預(yù)防、母嬰傳播阻斷等方面進(jìn)行了強(qiáng)調(diào)和規(guī)范，突出了注重疾病預(yù)防的理念以及ART對(duì)于預(yù)防HIV傳播的重要性。按照此版指南的推薦意見，臨床實(shí)踐中應(yīng)貫徹所有患者盡早啟動(dòng)ART的理念，這也是WHO提出的實(shí)現(xiàn)三個(gè)90%目標(biāo)的主要措施。

ART可明顯改善HIV感染者的預(yù)后，同時(shí)減少HIV的傳播，且越來越多的研究表明早期ART更有利于改善患者預(yù)后和提高生存質(zhì)量[7]，因此，早期啟動(dòng)ART以及 治療作為預(yù)防 的理念已成為目前預(yù)防HIV傳播的重要策略。2018版指南在ART啟動(dòng)時(shí)機(jī)上首次提出：一旦確診HIV感染，無論CD4+T淋巴細(xì)胞水平高低，均建議立即開始治療。這與國內(nèi)外指南的推薦意見一致。隨著研究的深入，目前WHO及一些國際指南提出 快速啟動(dòng)ART 的理念，WHO甚至提出了 診斷當(dāng)日啟動(dòng)ART 的概念[8]。鑒于目前尚無強(qiáng)有力的證據(jù)表明 診斷當(dāng)日啟動(dòng)ART 更有助于提高療效，且目前這一策略在不同環(huán)境條件下實(shí)施的可行性存在問題，因此，此版指南僅僅提出立即開始ART而并未作 診斷當(dāng)日啟動(dòng)ART 的推薦。

2018版指南將之前關(guān)于 HIV暴露后預(yù)防的內(nèi)容進(jìn)行了擴(kuò)展，形成了一個(gè)新的部分，即 HIV暴露處理與預(yù)防阻斷 。這一概念中包含了HIV暴露前預(yù)防和暴露后預(yù)防。近年來暴露前預(yù)防已經(jīng)成為預(yù)防HIV傳播的重要措施[9]，2018版指南中還首次對(duì)暴露前預(yù)防進(jìn)行了介紹，但是鑒于目前藥物可及性以及實(shí)施中可能存在的倫理和技術(shù)層面上的問題，這版指南只是提及這一概念，并未對(duì)具體的藥物選擇和實(shí)施方法進(jìn)行介紹，提示醫(yī)生在臨床實(shí)踐中可根據(jù)情況采取這一策略。這也從另一個(gè)側(cè)面反映我國在此領(lǐng)域尚需更多研究和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)來支撐適合我國國情的暴露前預(yù)防實(shí)施方案。對(duì)于暴露后預(yù)防，此版指南重點(diǎn)更新了處理的原則和藥物推薦，推薦暴露后預(yù)防均采用三聯(lián)藥物治療，摒棄了之前根據(jù)暴露的程度決定使用兩聯(lián)還是三聯(lián)的做法；推薦的首選方案為替諾福韋（tenofovir disoproxil fumarate,TDF）/恩曲他濱（emtricitabine,FTC）+整合酶抑制劑（integrase strand transfer inhibitors,INSTIs），如果INSTIs不可及，可以使用蛋白酶抑制劑（protease inhibitors,PIs）如洛匹那韋/利托那韋（lopinavir/ritonavir,LPV/r）和達(dá)蘆那韋/利托那韋（darunavir/ritonavir,DRV/r）；對(duì)合并腎臟功能下降者，可以使用齊多夫定（zidovudine,AZT）/拉米夫定（lamivudine,3TC）。

就預(yù)防艾滋病母嬰傳播，此版指南推薦盡早ART+安全助產(chǎn)+產(chǎn)后喂養(yǎng)指導(dǎo)。所有感染HIV的孕婦不論其CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)多少或臨床分期如何，均應(yīng)終生接受ART，推薦的首選方案：TDF/FTC+LPV/r[或拉替拉韋（raltegravir,RAL）]。首次強(qiáng)調(diào)孕婦產(chǎn)前和產(chǎn)后均應(yīng)接受ART，并推薦將RAL作為ART首選藥物。HIV感染母親所生兒童應(yīng)在出生后盡早（6～12 h內(nèi)）服用抗病毒藥物。此版指南首次推薦根據(jù)孕婦產(chǎn)前是否充分接受了ART以及HIV是否得到有效抑制的情況，調(diào)整新生兒接受抗病毒治療的藥物選擇和治療時(shí)間。簡單理解就是對(duì)于產(chǎn)前未接受充分ART的孕婦所生嬰兒應(yīng)適當(dāng)延長預(yù)防性抗病毒治療的時(shí)間。

2 突出了核酸檢測在診斷和治療中的價(jià)值

之前的指南在HIV感染診斷方面強(qiáng)調(diào)了HIV抗體確認(rèn)試驗(yàn)的重要性。此版指南強(qiáng)調(diào)HIV核酸定性或定量檢測也可作為診斷的重要依據(jù)，尤其是對(duì)于確認(rèn)試驗(yàn)結(jié)果為 不確定 的患者。此版指南推薦對(duì)HIV感染的高危人群進(jìn)行早期檢測以便盡快明確是否存在HIV感染，此外強(qiáng)調(diào)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)提供包括核酸檢測在內(nèi)的檢測咨詢服務(wù)。這些更新體現(xiàn)了核酸檢測在早期明確HIV感染方面的重要性，提示HIV核酸檢測應(yīng)成為提供HIV關(guān)懷和服務(wù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的必備檢測項(xiàng)目之一。

對(duì)于接受ART的患者，此版指南增加了HIV核酸檢測頻率的推薦，體現(xiàn)核酸檢測在檢測抗病毒療效、及早發(fā)現(xiàn)抗病毒治療失敗方面的重要性。此次更新中提出：ART初始治療或調(diào)整治療方案前、初治或調(diào)整治療方案初期每4～8周檢測1次。ART后患者病毒載量低于檢測下限后，每3～4個(gè)月檢測1次，對(duì)于依從性好、病毒持續(xù)抑制達(dá)2～3年以上、臨床和免疫學(xué)狀態(tài)平穩(wěn)的患者可每6個(gè)月檢測1次，但如出現(xiàn)HIV相關(guān)臨床癥狀或使用糖皮質(zhì)激素或抗腫瘤化療藥物則建議每3個(gè)月檢測1次HIV載量。這些與DHHS和EACS指南的推薦意見一致，與此同時(shí)，此版指南并沒強(qiáng)調(diào)每3個(gè)月檢測1次CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的必要性，而建議應(yīng)根據(jù)情況適當(dāng)減少檢測頻率。此外，此版指南增加了CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值檢測在檢測ART后免疫重建效果中作用的闡述，體現(xiàn)了近年來人們對(duì)CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值檢測價(jià)值認(rèn)識(shí)的深入。

3 艾滋病合并結(jié)核病和隱球菌腦膜炎治療方案更新幅度大，突出了中國研究者的貢獻(xiàn)

結(jié)核病和隱球菌腦膜炎一直是影響我國艾滋病患者預(yù)后的主要疾病，此版指南基于中國研究者的實(shí)踐和研究進(jìn)展，結(jié)合先前發(fā)表的相關(guān)專家共識(shí)[10-11]，重點(diǎn)更新了這兩類疾病的治療策略和方案，使得指南更適合中國國情，可操作性更強(qiáng)。

艾滋病患者合并隱球菌腦膜炎的病原治療分誘導(dǎo)期、鞏固期、維持期三個(gè)階段進(jìn)行，具體方案中增加了《隱球菌性腦膜炎診治專家共識(shí)》中的中國專家推薦意見，在誘導(dǎo)期藥物選擇、藥物劑量和抗真菌治療療程上均參照了中國的專家方案，不同于DHHS關(guān)于艾滋病機(jī)會(huì)感染指南中的推薦意見[10]。對(duì)于合并隱球菌腦膜炎的患者的ART時(shí)機(jī)，上一版指南沒有作出具體推薦，臨床上可操作性較差；此版指南作了明確的推薦：過早進(jìn)行ART可能會(huì)增加病死率，故應(yīng)考慮適當(dāng)延遲ART，一般以正規(guī)抗隱球菌治療后4～6周啟動(dòng)ART為宜。此次更新與WHO有關(guān)HIV合并隱球菌腦膜炎的指南推薦意見一致[12]。

艾滋病患者合并結(jié)核病的診治方案參照了我國研究者共同發(fā)布的《HIV合并結(jié)核分枝桿菌感染診治專家共識(shí)》，使得合并感染的診治更適合我國臨床實(shí)踐[11]。就HIV合并結(jié)核病患者的ART方案，此版指南中增加了INSTIs類藥物選擇的推薦。近年來研究顯示，對(duì)于不能使用含依非韋倫（efavirenz,EFV）的ART方案患者，可選擇INSTIs類藥物，其中RAL與利福平合用時(shí)可能須要調(diào)整其劑量；研究顯示含多替拉韋（dolutegravir,DTG）（50 mg，2 次/d）的ART與含利福平的抗結(jié)核方案合用時(shí)[13]，可取得很好的抗病毒和抗結(jié)核療效。基于這些研究，目前國內(nèi)外指南增加了DTG作為合并結(jié)核病患者ART選擇藥物的推薦。

4 抗病毒治療推薦方案向便捷、高效、低毒的方向發(fā)展

2018版指南首次將單片合劑[丙酚替諾福韋/恩曲他濱/艾維雷韋/考比司他（tenofovir alafenamide/emtricitabine/elvitegravir/cobicista,TAF/FTC/EVG/c）和阿巴卡韋/拉米夫定/多替拉韋（abacavir/lamivudine/dolutegravir,ABC/3TC/DTG）]作為優(yōu)選方案進(jìn)行推薦；首次將DTG、DRV/c、利匹韋林和TAF作為優(yōu)選推薦藥物寫進(jìn)指南。這與DHHS、EACS以及WHO等推薦的指南意見一致，體現(xiàn)了ART向便捷、高效、低毒方向發(fā)展。目前的研究表明INSTIs類藥物尤其是DTG具有耐藥屏障高、安全性和耐受性好、療效強(qiáng)大、服用方便等特點(diǎn)，已經(jīng)成為ART的優(yōu)選推薦藥物[14]。

此外，此版指南不再使用一線方案和首選方案這類術(shù)語，而改為優(yōu)選方案”，也提醒臨床醫(yī)師在選擇ART方案時(shí)應(yīng)按照當(dāng)前的研究證據(jù)選擇更利于患者提高生活質(zhì)量這一原則來進(jìn)行。此版指南中推薦了我國研發(fā)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的融合抑制劑艾博衛(wèi)泰以及三合一制劑奈韋拉平齊多拉米，體現(xiàn)了我國學(xué)者對(duì)艾滋病治療的貢獻(xiàn)。

研究表明我國未接受ART的HIV感染者中HBV和HCV感染率高[15]，對(duì)這類患者的規(guī)范診治至關(guān)重要。關(guān)于特殊人群抗病毒治療方面，指南更新主要體現(xiàn)在：合并HBV或HCV感染者的ART方案選擇以及注意事情，尤其對(duì)新型抗HCV藥物[直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents,DAAs）]與ART藥物之間相互作用的問題進(jìn)行了強(qiáng)調(diào)。隨著DAAs在我國的普及，這類藥物使用越來越多，本指南對(duì)這類合并感染的治療進(jìn)行規(guī)范實(shí)屬必要。已有研究報(bào)道使用DAAs后導(dǎo)致HBV激活的病例[16]，因此，此次更新首次提到HCV/HIV合并感染者應(yīng)用DAAs治療前應(yīng)常規(guī)進(jìn)行HBV標(biāo)志物篩查。

在抗病毒治療監(jiān)測方面，強(qiáng)調(diào)了耐藥檢測的重要性并首次提及治療藥物濃度檢測（therapeutic drug mornitoring,TDM）的理念。關(guān)于TDM，本版指南作了以下推薦：特殊人群用藥在條件允許情況下可進(jìn)行TDM，如兒童、妊娠婦女及腎功能不全患者等。國外指南建議HIV感染者在接受ART前以及抗病毒治療失敗時(shí)均應(yīng)及時(shí)進(jìn)行耐藥檢測，我國由于這一檢測技術(shù)的可及性問題，很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)均無法進(jìn)行耐藥檢測。本版指南中關(guān)于耐藥檢測的推薦意見為：對(duì)于抗病毒治療失敗者，耐藥檢測在病毒載量＞400 拷貝/ml且未停用抗病毒藥物時(shí)進(jìn)行，如已停藥需在停藥4周內(nèi)進(jìn)行基因型耐藥檢測。WHO指南推薦抗病毒治療6月后如病毒載量＞1000 拷貝/ml時(shí)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行耐藥檢測[17]，我國將這一標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整至400 拷貝/ml，基于我國目前病毒載量檢測技術(shù)的靈敏度以及便于更早發(fā)現(xiàn)耐藥的考慮。我國指南的推薦意見進(jìn)一步規(guī)范了對(duì)耐藥患者的處理原則。

5 更新抗病毒治療失敗的定義及其處理規(guī)范

此版指南將抗病毒治療失敗定義為在持續(xù)進(jìn)行ART的患者中，開始治療（啟動(dòng)或調(diào)整）48周后血漿HIV RNA持續(xù)＞200 拷貝/ml；或病毒學(xué)反彈：在達(dá)到病毒學(xué)完全抑制后又出現(xiàn)HIV RNA≥200 拷貝/ml的情況。上一版指南中該定義限定在400 拷貝/ml，此次降低了判斷失敗標(biāo)準(zhǔn)的下限，有助于更早發(fā)現(xiàn)抗病毒治療失敗的情況。這一標(biāo)準(zhǔn)與DHHS指南中的判斷標(biāo)準(zhǔn)一致。

此版指南中關(guān)于耐藥患者的處理建議更具可操作性：對(duì)于耐藥的患者，應(yīng)首先評(píng)估患者的治療依從性、藥物-藥物或藥物-食物相互作用；及時(shí)進(jìn)行耐藥檢測；新的ART方案中至少包含2種，最好3種具有完全抗病毒活性的藥物；方案中常包含增強(qiáng)PIs或INSTIs或融合抑制劑。此次更新是基于一項(xiàng)有我國研究者參與的多中心臨床研究，該研究比較了含LPV/r和DTG的方案對(duì)于抗病毒治療失敗患者療效和安全性，結(jié)果顯示DTG方案的療效優(yōu)于LPV/r方案，這提示INSTIs類藥物也是治療耐藥患者的重要選擇[14]。此外，我國自主研發(fā)的艾博衛(wèi)泰的臨床研究也顯示其對(duì)耐藥患者有很好的治療作用。

6 首次規(guī)范了HIV單陽家庭的生育問題

隨著ART方案的不斷優(yōu)化，艾滋病患者的預(yù)后和生存質(zhì)量得到了明顯改善。HIV感染者家庭的生育問題已經(jīng)成為臨床醫(yī)師必須關(guān)注的重要問題。我國之前一直沒有這方面的具體操作指南，醫(yī)生在臨床實(shí)踐中往往參考國外的做法來進(jìn)行，但缺乏統(tǒng)一性和規(guī)范性。2018版指南第一次提出這個(gè)問題并對(duì)其進(jìn)行了規(guī)范。該指南強(qiáng)調(diào)了單陽家庭陽性方應(yīng)盡早接受ART并使病毒得到有效抑制后再考慮生育。在男陰女陽家庭，在女方接受ART且病毒載量已經(jīng)得到控制的情況下可選擇體外授精。在男陽女陰家庭選擇捐贈(zèng)精子人工授精可以完全避免HIV傳播的風(fēng)險(xiǎn)。如果不接受捐贈(zèng)精子，也可以在男方進(jìn)行ART達(dá)到持續(xù)病毒抑制后，考慮在排卵期進(jìn)行自然受孕。這一規(guī)范對(duì)于減少夫妻間HIV傳播以及HIV母嬰傳播具有極其重要的意義。

7 首次提出HIV感染的全程管理理念

ART的出現(xiàn)和應(yīng)用使艾滋病成為一種慢性病，感染科醫(yī)生從主要診治各種機(jī)會(huì)感染和HIV相關(guān)性腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)樘峁┌ǜ鞣N非HIV相關(guān)的慢性并發(fā)癥在內(nèi)的綜合診治服務(wù)，這給感染科醫(yī)生提出了挑戰(zhàn)，ART帶來疾病譜的變化也相應(yīng)改變著HIV感染者的診治和關(guān)懷模式。在這樣的大背景下，2018版指南于國內(nèi)外首次提出 全程管理的概念。全程管理是指HIV感染者在確診后，多學(xué)科合作團(tuán)隊(duì)為其提供的一種全程綜合診治和服務(wù)關(guān)懷管理模式。HIV感染的全程管理概念的提出體現(xiàn)了我們對(duì)HIV感染者關(guān)懷和管理理念與模式的變化，其核心思想是通過多學(xué)科合作來進(jìn)行個(gè)體化治療，從而實(shí)現(xiàn)從疾病預(yù)防到治療的全方位管理，也體現(xiàn)了一個(gè)大健康的概念。這一概念的提出體現(xiàn)了中國學(xué)者對(duì)HIV研究和管理的貢獻(xiàn)。

全程管理關(guān)注的環(huán)節(jié)主要包括五個(gè)方面：①HIV感染的預(yù)防和早期診斷；②機(jī)會(huì)性感染的診治和預(yù)防；③個(gè)體化抗病毒治療；④非HIV定義性疾病的篩查與處理；⑤社會(huì)心理綜合關(guān)懷。

在這些環(huán)節(jié)中，個(gè)體化抗病毒治療首次將個(gè)體化醫(yī)療的概念應(yīng)用于艾滋病患者的關(guān)懷服務(wù)中的體現(xiàn)，也是基于我國人群的研究結(jié)果而提出的。有研究發(fā)現(xiàn)我國接受ART的HIV感染者，EFV每日600 mg的劑量情況下，有22%的患者的血藥濃度仍不在治療窗之內(nèi)[18]；來自協(xié)和醫(yī)院的研究則認(rèn)為中國艾滋病人群尤其是體質(zhì)量低于 60 kg的患者，服用EFV 400 mg就可達(dá)到治療效果[19]。這提示在進(jìn)行ART時(shí)，應(yīng)體現(xiàn)個(gè)體化，在我國人群中可采用EFV 400 mg這一劑量，這與WHO指南中推薦300 mg TDF+300 mg 3TC+400 mg EFV作為ART選擇方案之一的推薦意見是一致的[17]。在具體的臨床實(shí)踐中，TDM是進(jìn)行個(gè)體化ART的重要方法，此版指南中首次介紹了進(jìn)行TDM的適應(yīng)證。與此同時(shí)，這版指南還首次提出了簡化治療的原則以及可供選擇的簡化方案。

在全程管理中，強(qiáng)調(diào)了各種慢性并發(fā)癥或合并癥的篩查、診治和處理的基本原則，體現(xiàn)了慢病管理的思想。此外，還包括對(duì)患者心理健康、生活方式、生育、疫苗接種、旅行、臨終關(guān)懷等問題的關(guān)注，體現(xiàn)了對(duì)HIV感染者全方位全生命周期的關(guān)懷。

全程管理的診治模式是一種以感染科醫(yī)生參與的多學(xué)科協(xié)作診治模式。由于這一概念是第一次提出，全程管理的模式仍需在實(shí)踐中豐富其內(nèi)涵并不斷優(yōu)化。

8 結(jié) 語

2018版指南是由艾滋病專業(yè)學(xué)組和中國疾病與預(yù)防控制中心首次聯(lián)合發(fā)布的指南，體現(xiàn)了疾病預(yù)防和診治的密切結(jié)合；指南更新的幅度超過以往，參與的專家眾多，從更新到發(fā)布前后歷時(shí)近一年。此版指南更多是基于中國臨床實(shí)踐和研究結(jié)果，是一部既具中國特色又與國際接軌的指南，很多理念比如全程管理、個(gè)體化治療、單陽家庭生育、TDM、HIV暴露前預(yù)防和簡化治療等是首次提出或?qū)懭胫袊改?，體現(xiàn)了中國學(xué)者在此領(lǐng)域研究的貢獻(xiàn)和進(jìn)展。隨著我國艾滋病臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累以及基于我國臨床實(shí)踐研究的增多，更多理念和規(guī)范將不斷被提出和完善，為將來指南的更新奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。