李 婭， 潘險(xiǎn)峰

聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二〇醫(yī)院 急診科，云南 昆明 650032

創(chuàng)傷給人類(lèi)帶來(lái)了較大的生理、心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。早期良好的治療可提高嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的存活率[3]。Haagsma等[4]在2013年全球疾病負(fù)擔(dān)研究中發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷占全球疾病負(fù)擔(dān)的10.1%。其中，道路交通傷導(dǎo)致的死亡人數(shù)日漸增加[5-7]。創(chuàng)傷后有3個(gè)死亡高峰期，第1個(gè)高峰(占45%)為嚴(yán)重創(chuàng)傷的直接影響，通常發(fā)生在事故現(xiàn)場(chǎng)；第2個(gè)高峰所占比例較小(占10%)，稱為早期死亡，往往由缺氧、低血容量或嚴(yán)重的原發(fā)性顱腦損傷導(dǎo)致；第3個(gè)高峰(占45%)，稱為后期死亡，發(fā)生于傷后的數(shù)日或數(shù)周內(nèi)，多為創(chuàng)傷后的嚴(yán)重并發(fā)癥所致，包括膿毒血癥、多器官功能衰竭等[7]。由此可見(jiàn)，創(chuàng)傷后繼發(fā)的并發(fā)癥是住院創(chuàng)傷患者死亡的一個(gè)重要原因。早期發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷并進(jìn)行干預(yù)有望改善患者預(yù)后[8]。因此，尋找能夠早期預(yù)測(cè)創(chuàng)傷預(yù)后的生物標(biāo)志物至關(guān)重要。本研究對(duì)細(xì)胞因子濃度在評(píng)估和預(yù)測(cè)嚴(yán)重創(chuàng)傷發(fā)展及預(yù)后中的作用作一綜述?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床常規(guī)指標(biāo)預(yù)測(cè)創(chuàng)傷的發(fā)展及預(yù)后

嚴(yán)重創(chuàng)傷發(fā)生后，患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著增加。目前，臨床上常應(yīng)用白細(xì)胞計(jì)數(shù)以評(píng)估患者的病情及預(yù)后。但有研究表明，總白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等計(jì)數(shù)并不能較好地評(píng)估和預(yù)測(cè)患者創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度及預(yù)后[9-11]。其他常規(guī)實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)，如C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原等雖為良好的炎性標(biāo)志物，但不能反映創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)創(chuàng)傷并發(fā)癥的發(fā)生[12-14]。此外，創(chuàng)傷后可通過(guò)測(cè)定循環(huán)系統(tǒng)、肝功能、腎功能及肺功能等指標(biāo)以評(píng)估病情，但不能預(yù)測(cè)創(chuàng)傷后的不良預(yù)后[15]。損傷嚴(yán)重程度評(píng)分(injury severity score，ISS)是評(píng)估創(chuàng)傷嚴(yán)重程度的常用方法[16]。當(dāng)ISS≥16界定為嚴(yán)重創(chuàng)傷，但受限于對(duì)某些深部或隱性損傷的評(píng)估以及個(gè)人主觀因素的干擾，應(yīng)用ISS以評(píng)估傷情往往不夠準(zhǔn)確[17-19]。有研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后早期細(xì)胞因子的濃度對(duì)創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度及創(chuàng)傷后膿毒癥、多器官功能障礙等并發(fā)癥的發(fā)生有較好的評(píng)估和預(yù)測(cè)作用[20-21]。

2 細(xì)胞因子對(duì)創(chuàng)傷嚴(yán)重程度與預(yù)后的評(píng)估及預(yù)測(cè)作用

2.1 細(xì)胞因子的變化特點(diǎn) 細(xì)胞因子被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)的介質(zhì)，通過(guò)結(jié)合相應(yīng)受體調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及效應(yīng)，調(diào)控免疫應(yīng)答[22]。Hazeldine等[23-25]檢測(cè)了創(chuàng)傷后即刻(1 h內(nèi))的院前血液樣本發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后即刻炎癥介質(zhì)發(fā)生了急驟而復(fù)雜的變化，如白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)及白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)等炎癥因子在傷后即刻升高，其變化遠(yuǎn)早于并發(fā)癥的發(fā)生。創(chuàng)傷后迅速出現(xiàn)的免疫反應(yīng)使臨床治療錯(cuò)過(guò)了炎癥介質(zhì)的早期釋放[26]；但創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)呈現(xiàn)的是一種持續(xù)狀態(tài)，并非是一過(guò)性的反應(yīng)，持續(xù)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)常造成一系列嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[7，23-25]。創(chuàng)傷后炎癥因子的變化具有動(dòng)態(tài)性特征，其水平升高到峰值后，即呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)，但均高于正常水平[15，27-29]。這提示，當(dāng)炎癥因子達(dá)到最高濃度時(shí)檢測(cè)其水平，可能具有較大的臨床指導(dǎo)意義。

2.2 創(chuàng)傷的炎癥反應(yīng) 有研究發(fā)現(xiàn)，雖然造成創(chuàng)傷的因素、部位、臨床表現(xiàn)等不同，但發(fā)生改變的炎癥因子種類(lèi)幾乎一致[20，24，30-31]。這表明，人類(lèi)對(duì)炎癥的應(yīng)激反應(yīng)是一種基本反應(yīng)。Xiao等[24]在一項(xiàng)嚴(yán)重受傷的人類(lèi)基因組風(fēng)暴的研究中發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷、嚴(yán)重?zé)齻白⑸湫┝考?xì)菌內(nèi)毒素均會(huì)引起“基因風(fēng)暴”，其特征為基因表達(dá)增加，多達(dá)80%的白細(xì)胞轉(zhuǎn)錄體發(fā)生改變，且三者基因表達(dá)及其誘導(dǎo)的細(xì)胞因子的變化非常相似，各基因組表達(dá)的差異主要在反應(yīng)的程度及持續(xù)時(shí)間上，即為定量差異，而非定性差異。機(jī)體對(duì)各種傷害應(yīng)激反應(yīng)的一致性提示，對(duì)某一種損傷的病理免疫反應(yīng)進(jìn)行有效的監(jiān)測(cè)和治療，可能對(duì)其他不同的致傷因素所致的病理免疫反應(yīng)亦有效。

2.3 細(xì)胞因子對(duì)創(chuàng)傷嚴(yán)重程度的評(píng)估作用 無(wú)論是輕度或中、重度創(chuàng)傷患者，創(chuàng)傷后的細(xì)胞因子水平均明顯升高，其水平隨著創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度增加而升高[7，15，25,30-32]。預(yù)后較好的患者，其細(xì)胞因子恢復(fù)正常水平所需的時(shí)間相對(duì)較短；而預(yù)后不良的患者，其細(xì)胞因子水平在較長(zhǎng)時(shí)間處于升高的狀態(tài)[24]。Kraft等[21]研究發(fā)現(xiàn)，IL-8濃度隨燒傷面積的增加而增加；而另一項(xiàng)對(duì)燒傷的研究發(fā)現(xiàn)，燒傷后死亡的患者，IL-6、IL-8、IL-10等細(xì)胞因子水平顯著高于存活者，且病死組患者的細(xì)胞因子長(zhǎng)時(shí)間呈高水平存在，而存活組患者在8～10 d開(kāi)始恢復(fù)[19]。Binkowska等[33-34]動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者傷后數(shù)小時(shí)的細(xì)胞因子水平發(fā)現(xiàn)，其與ISS呈正性關(guān)系，并與后期嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡的發(fā)生密切相關(guān)。

2.4 早期細(xì)胞因子水平對(duì)創(chuàng)傷后嚴(yán)重并發(fā)癥的預(yù)測(cè)作用 創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)包括系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)(systemic inflammatory reactive syndrome，SIRS)與代償性抗炎反應(yīng)(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)，二者互相拮抗。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，創(chuàng)傷后的CARS繼發(fā)于SIRS,然而有研究表明，創(chuàng)傷后促炎因子和抗炎因子同時(shí)升高[1，23-26]。SIRS的特點(diǎn)為循環(huán)的促炎細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞活化水平升高，CARS則是以抗炎細(xì)胞因子和免疫抑制為特征[23，35]。促炎細(xì)胞因子啟動(dòng)其他細(xì)胞因子的表達(dá)和釋放，而抗炎細(xì)胞因子則是抑制促炎癥細(xì)胞因子的合成[7]。創(chuàng)傷后適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)是機(jī)體的自然防御反應(yīng)，即生理免疫反應(yīng)，局限于原發(fā)傷口周?chē)梢钥刂苿?chuàng)傷反應(yīng)的擴(kuò)大并促進(jìn)創(chuàng)傷的愈合。然而過(guò)強(qiáng)、過(guò)長(zhǎng)的持續(xù)反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)失衡，即病理免疫反應(yīng)，則會(huì)使炎癥“擴(kuò)散”，導(dǎo)致遠(yuǎn)隔器官的炎癥反應(yīng)，造成如膿毒血癥、多器官功能障礙等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[1，6-7]。

膿毒血癥是創(chuàng)傷后常見(jiàn)的并發(fā)癥。目前，膿毒血癥的診斷仍依賴于非特異性臨床體征和實(shí)驗(yàn)室檢查，如體溫、呼吸、脈搏、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等[36]。而診斷膿毒血癥金標(biāo)準(zhǔn)的血培養(yǎng)所需時(shí)間較長(zhǎng)，且在使用抗生素后常出現(xiàn)假陰性現(xiàn)象[37]。雖然早期給予抗生素對(duì)癥治療能顯著降低近期病死率，但延誤治療往往會(huì)造成其進(jìn)展為膿毒性休克、多器官功能衰竭，甚至死亡，這說(shuō)明了早期準(zhǔn)確診斷膿毒血癥的重要性[38-39]。Delano等[40]闡述了免疫系統(tǒng)在膿毒血癥發(fā)病中的重要作用。一項(xiàng)關(guān)于創(chuàng)傷后炎癥標(biāo)志物與院內(nèi)感染的研究發(fā)現(xiàn)，后期發(fā)生院內(nèi)感染的創(chuàng)傷患者傷后24 h內(nèi)檢測(cè)到的各細(xì)胞因子水平均高于未發(fā)生院內(nèi)感染的患者，且在隨后的7 d內(nèi)可見(jiàn)細(xì)胞因子持續(xù)處于較高水平[29]。Goabek-Dropiewska等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，傷后第1天，患者的IL-6水平與后期感染的發(fā)生有關(guān)。細(xì)胞因子的濃度與膿毒癥患者的長(zhǎng)期存活率密切相關(guān)[41]。

多器官功能衰竭是創(chuàng)傷患者發(fā)生的嚴(yán)重并發(fā)癥，與創(chuàng)傷患者的病死率顯著相關(guān)[27]。隨著醫(yī)療水平的提高，創(chuàng)傷失血性休克導(dǎo)致的多器官功能衰竭已經(jīng)顯著減少，然而膿毒癥后繼發(fā)的多器官功能衰竭的發(fā)病率仍處于較高水平[26]。發(fā)生多器官功能衰竭的患者，總體病死率可>50%，如果累及≥4個(gè)系統(tǒng)，病死率可>80%[42]。但多器官功能障礙的臨床癥狀通常出現(xiàn)較晚，早期診斷較困難。Cuschieri等[43]在一項(xiàng)IL-6與器官功能衰竭的關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，傷后12 h內(nèi)的IL-6>350 pg/ml時(shí)，發(fā)生多器官功能衰竭的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為63%，而當(dāng)IL-6<350 pg/ml，預(yù)測(cè)患者不會(huì)發(fā)生多器官功能障礙的準(zhǔn)確度為88%。Sun等[44]研究顯示，脊髓損傷后，各個(gè)系統(tǒng)功能障礙與升高的細(xì)胞因子水平密切相關(guān)；有研究顯示，創(chuàng)傷后數(shù)小時(shí)內(nèi)NF-κB、IL-6及IL-10等細(xì)胞因子水平與后期多器官功能障礙和死亡的發(fā)生密切相關(guān)[15，45-46]。早期細(xì)胞因子濃度是多器官功能障礙發(fā)生的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)[47-48]。雖然目前早期細(xì)胞因子濃度有望成為預(yù)測(cè)創(chuàng)傷后并發(fā)癥和預(yù)后的生物標(biāo)志物。但有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子對(duì)創(chuàng)傷后系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒血癥及感染等的嚴(yán)重程度、病死率均沒(méi)有太大的預(yù)測(cè)作用[49-50]。這可能是由于創(chuàng)傷后細(xì)胞因子的變化較復(fù)雜，且大多研究存在樣本量較小、取樣時(shí)間不統(tǒng)一等不足，今后可總結(jié)出一些規(guī)律和經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行大樣本量的對(duì)照研究。另外，一些相關(guān)因素，如性別、年齡、體質(zhì)量、腎上腺素水平、脂質(zhì)介質(zhì)等也會(huì)影響患者病情的發(fā)展[51-57]。

3 小結(jié)

創(chuàng)傷除直接損害外，后期一系列并發(fā)癥也可給患者帶來(lái)較大的傷害。目前，臨床常用的評(píng)估及預(yù)測(cè)創(chuàng)傷預(yù)后的指標(biāo)往往達(dá)不到滿意的效果。創(chuàng)傷后的炎癥反應(yīng)為機(jī)體的基本反應(yīng)，細(xì)胞因子水平在傷后早期即出現(xiàn)明顯升高的趨勢(shì)，遠(yuǎn)早于并發(fā)癥的發(fā)生。早期細(xì)胞因子濃度及其升高持續(xù)時(shí)間通常與創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度、后期嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生及不良臨床預(yù)后等密切相關(guān)。創(chuàng)傷后早期細(xì)胞因子濃度有望成為良好的創(chuàng)傷預(yù)后標(biāo)志物，但創(chuàng)傷后的炎癥反應(yīng)是非常復(fù)雜的過(guò)程，創(chuàng)傷后早期預(yù)測(cè)預(yù)后的生物標(biāo)志物仍有待進(jìn)一步研究。