成向進(jìn) 林朝亮 朱紅林 張會(huì)哲
(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬鹽城市中醫(yī)院,江蘇 鹽城 224001)
近年來(lái),隨著人口的老年化,老年感染患者日益增多,加之廣譜抗菌藥物、免疫抑制劑以及糖皮質(zhì)激素在臨床中廣泛使用,部分患者反復(fù)暴露抗菌藥物,以及有創(chuàng)治療手段的豐富,各類手術(shù)及穿刺等侵入性操作破壞人體天然屏障,多重耐藥銅綠假單胞菌(MDR-PA)在臨床中不斷檢出。筆者所在單位為中醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房,老年內(nèi)科患者偏多,肺炎為主要病種之一。痰液中銅綠假單胞菌(PA)分離率高,耐藥率總體呈上升趨勢(shì),與重癥監(jiān)護(hù)病房回顧性研究病例分析結(jié)果相似[1]。
銅綠假單胞菌具有多種毒力因子,致病性強(qiáng),并能天然抵抗多種抗菌藥物,耐藥機(jī)制為產(chǎn)生生物莢膜障礙及外排泵系統(tǒng)阻止藥物到達(dá)靶位點(diǎn),同時(shí)在治療過(guò)程中容易因突變發(fā)生耐藥,所以治療頗為棘手[2]。筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)多重耐藥菌肺炎老年患者雖然病位在肺,但隨著炎癥因子的釋放、長(zhǎng)期臥床等因素的影響,部分患者多會(huì)出現(xiàn)程度不同的胃腸功能障礙,表現(xiàn)為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不耐受、胃潴留、嘔吐、大便干燥不通等。契合中醫(yī)“肺與大腸相表里”理論,肺氣的肅降影響大腸的傳導(dǎo)。針對(duì)MDR-PA肺炎對(duì)抗菌藥物不敏感,治療周期長(zhǎng),易反復(fù),患者預(yù)后差等特點(diǎn)[3],筆者使用瀉肺通腑方藥干預(yù)MDR-PA肺炎合并胃腸功能障礙患者,療效滿意。現(xiàn)報(bào)告如下。
1.1 病例選擇 1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。(1)肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn):釆用2001年衛(wèi)生部頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》中肺部感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。臨床診斷符合下述兩條之一:①患者出現(xiàn)咳嗽、痰黏稠,肺部出現(xiàn)濕啰音,并有下列情況之一:發(fā)熱;白細(xì)胞總數(shù)和(或)嗜中性粒細(xì)胞比例增高;X線顯示肺部有炎性浸潤(rùn)性病變。②慢性氣道疾病患者穩(wěn)定期 (慢性支氣管炎伴或不伴阻塞性肺氣腫、哮喘、支氣管擴(kuò)張癥)繼發(fā)急性感染,并有病原學(xué)改變或X線胸片顯示與入院時(shí)比較有明顯改變或新病變。(2)病原學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn):痰標(biāo)本按照標(biāo)準(zhǔn)流程獲取,注意無(wú)菌操作,避免污染。痰培養(yǎng)連續(xù)兩次培養(yǎng)出銅綠假單胞菌或同一培養(yǎng)皿中屬優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)。痰培養(yǎng)及藥敏參照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究院(CLSI)的抗微生物藥物敏感試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作和判斷[5]。(3)細(xì)菌耐藥性診斷標(biāo)準(zhǔn):多重耐藥菌主要是指對(duì)臨床常用的3類或3類以上抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌[6]。2)中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)。符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中“風(fēng)溫肺熱病”的診斷標(biāo)準(zhǔn),中醫(yī)辨證屬于痰熱壅肺[7]。主癥:身熱、咳嗽、咯黃痰或痰中帶血。次癥:氣喘、胸痛、煩渴、汗出、大便干、小便黃。舌脈:舌紅苔黃或膩,脈洪數(shù)或滑數(shù)。主癥具備2項(xiàng)及以上(“咳嗽、咯痰”為必備),次癥具備2項(xiàng)或2項(xiàng)以上,結(jié)合舌脈可診斷。
1.2 臨床資料 選取2015年2月到2018年2月期間江蘇省鹽城市中醫(yī)院ICU住院患者70例。按1∶1比例隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組各35例。治療過(guò)程中治療組3例、對(duì)照組4例放棄治療,自動(dòng)出院。治療組32例,男性19例,女性13例;平均年齡(73.62±8.72)歲。對(duì)照組31例,男性18例,女性13例;平均年齡(74.81±9.31)歲。兩組性別、年齡等資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。
1.3 治療方法 1)治療原則:參照《銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí)》[8],包括抗感染、加強(qiáng)痰液引流、呼吸支持、腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)、免疫調(diào)節(jié)、維持循環(huán)穩(wěn)定、防止多器官功能衰竭等。2)抗菌藥物選擇:肺炎診斷成立后立即根據(jù)臨床和流行病學(xué)給予恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性初始抗菌藥物,應(yīng)盡量覆蓋可能的致病菌,在治療前留取病原學(xué)培養(yǎng)標(biāo)本[9]。病原學(xué)培養(yǎng)及藥敏回報(bào)后根據(jù)藥敏結(jié)果選擇合適抗菌藥物。療程為10 d,可根據(jù)療效適當(dāng)調(diào)整療程。3)試驗(yàn)用藥名稱和規(guī)格:瀉肺通腑方藥物組成及劑量:膽南星6 g,浙貝母12 g,黃芩15 g,山梔子 10 g,知母 10 g,桑白皮 15 g,法半夏 15 g,陳皮12 g,茯苓 15 g,瓜蔞仁 15 g,杏仁 10 g,葶藶子 15 g,生大黃 6 g(后下),厚樸 10 g,枳殼 12 g,甘草 6 g。 每日1劑,煎成400 mL,早晚各200 mL口服或經(jīng)鼻胃管、鼻腸管飼入。隨癥加減:咳喘劇、咯吐白色泡沫痰,加白芥子、萊菔子;口渴、干咳痰少者,加麥冬、天花粉;咯吐腥臭痰或膿血痰者,加魚(yú)腥草、薏苡仁、桃仁;咳喘伴有胸悶或胸痛、下午及夜間發(fā)熱、口唇發(fā)紫、舌質(zhì)暗紅者,加桃仁、丹參。4)分組治療:治療組在西醫(yī)基礎(chǔ)治療+瀉肺通腑方藥,每日1劑,分2次服用。對(duì)照組采用西醫(yī)基礎(chǔ)治療。療程均為10 d。治療期間如發(fā)生腹瀉,瀉下通腑藥物減量。
1.4 觀察指標(biāo) 1)綜合療效:判定標(biāo)準(zhǔn)參照2004年衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》[10],進(jìn)行4級(jí)評(píng)定臨床療效。痊愈:臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及病原菌檢查均恢復(fù)正常。顯效:病情明顯好轉(zhuǎn),但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常。進(jìn)步:有所好轉(zhuǎn)。無(wú)效:用藥后病情無(wú)明顯進(jìn)步或有所加重。有效率=(痊愈+顯效+進(jìn)步)÷總?cè)藬?shù)×100%。2)細(xì)菌學(xué)療效:評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照2004年衛(wèi)生部頒發(fā)的 《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》[10]評(píng)定細(xì)菌學(xué)療效,按清除、部分清除、替換、未清除和再感染5級(jí)評(píng)定。清除:療程結(jié)束后細(xì)菌培養(yǎng)無(wú)致病菌生長(zhǎng)。部分清除:培養(yǎng)兩種以上致病菌僅1種清除。替換:療程結(jié)束后原致病菌清除,但培養(yǎng)出新的致病菌,無(wú)感染臨床表現(xiàn),無(wú)須進(jìn)行治療。未清除:療程結(jié)束后病原學(xué)培養(yǎng),原致病菌依然存在。再感染:經(jīng)治療原有細(xì)菌清除,再度感染其他細(xì)菌,需要給予治療。清除率=(清除+部分清除)÷總?cè)藬?shù)×100%。3)臨床肺部感染評(píng)分(CPIS)[11]:(1)體溫:36.5℃≥體溫≤38.4 ℃為 0分。38.5℃≥體溫≤38.9℃為1分。體溫≥39℃或體溫≤36 ℃為 2 分。 (2)血白細(xì)胞數(shù)(×109/L):4≤血白細(xì)胞數(shù)≤11為0分。血白細(xì)胞數(shù)<4或血白細(xì)胞數(shù)>11為1分。(3)氣道分泌物:無(wú)痰為0分。非膿性痰為1分。膿性痰為 2 分。 (4)氧合功能 PaO2/FiO2(mmHg):>240或無(wú)呼吸窘迫綜合征(ARDS)為0分;≤240或ARDS為2分。(5)肺部影像學(xué):無(wú)滲出為0分。局部滲出為1分。彌漫(或斑片狀)滲出為2分。(6)肺部滲出進(jìn)展:無(wú)進(jìn)展為0分。有進(jìn)展(排除慢性心衰和ARDS)為2分。(7)痰培養(yǎng):病原菌無(wú)或少量或無(wú)生長(zhǎng)為0分。病原菌中量或大量為1分。病原菌與革蘭染色相同加1分。4)病情改善程度及感染指標(biāo),包括APACHEⅡ評(píng)分、感染相關(guān)指標(biāo)(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原)。5)兩組抗菌藥物暴露時(shí)間、ICU滯留時(shí)間。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。計(jì)量資料數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布的以(±s)表示,采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 兩組綜合療效比較 見(jiàn)表1。治療組綜合療效總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。
表1 兩組綜合療效比較(n)
2.2 兩組細(xì)菌學(xué)療效比較 見(jiàn)表2。兩組在MDR-PA清除率上差別不大(P>0.05)。
表2 兩組細(xì)菌學(xué)療效比較(n)
2.3 兩組CPIS評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分及感染相關(guān)指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。兩組治療前CPIS評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分及感染相關(guān)指標(biāo)均差別不大(均P>0.05)。兩組治療后評(píng)分及感染指標(biāo)均較治療前均改善(均P<0.05),且治療組均優(yōu)于對(duì)照組(均P<0.05)。
表3 兩組CPIS、APACHEⅡ評(píng)分、感染指標(biāo)比較(±s)
表3 兩組CPIS、APACHEⅡ評(píng)分、感染指標(biāo)比較(±s)
與本組治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較,△P<0.05
組 別 時(shí)間CPIS(分)APACHEⅡ評(píng)分(分)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)C反應(yīng)蛋白(mg/L)降鈣素原(ng/mL)治療組 治療前(n=32) 治療后對(duì)照組 治療前9.28±0.39 21.03±1.93 16.28±2.19 4.01±0.98*△ 14.01±1.51*△ 8.52±1.41*△9.36±0.43 20.78±2.08 15.92±2.37 87.21±11.82 10.35±1.52 14.22±4.52*△ 0.61±0.21*△85.34±12.35 10.19±1.36(n=31) 治療后5.33±1.11* 16.32±1.14* 9.54±2.01*22.11±6.48* 1.56±0.25*
2.4 兩組抗菌藥物暴露時(shí)間、ICU滯留時(shí)間比較 見(jiàn)表4。治療組患者在抗菌藥物暴露、ICU滯留時(shí)間均短于對(duì)照組(均P<0.05)。
表4 兩組抗菌藥物暴露時(shí)間、ICU滯留時(shí)間比較(d,±s)
表4 兩組抗菌藥物暴露時(shí)間、ICU滯留時(shí)間比較(d,±s)
組 別 n 抗菌藥物暴露時(shí)間 ICU滯留時(shí)間治療組 32 10.12±1.31△ 8.07±1.27△對(duì)照組 31 13.92±1.62 9.68±1.42
MDR-PA肺炎為中醫(yī)學(xué) “風(fēng)溫肺熱病”“肺炎喘嗽”范疇。其多發(fā)生于年老體弱、有多種基礎(chǔ)病或長(zhǎng)期臥床者;亦有發(fā)病前體質(zhì)尚好,因吸煙肺部嚴(yán)重、反復(fù)感染,體質(zhì)日漸衰弱,引起免疫功能低下,導(dǎo)致肺部感染纏綿難愈,銅綠假單胞菌定植[12]。正符合中醫(yī)學(xué)“邪之所湊,其氣必虛”。中醫(yī)認(rèn)為老年人年老體弱,而且往往久病纏身,導(dǎo)致正氣虧虛,臟腑功能失調(diào)。正氣不足,易受外感,外感溫?zé)峄蝻L(fēng)溫邪毒后首先犯肺,傳變?nèi)肜铮瑹捯簽樘?,外邪、熱毒、痰濁相互搏結(jié),導(dǎo)致痰熱壅盛,肺失宣肅而發(fā)病。肺與大腸相表里,大腸的傳導(dǎo)與肺氣的肅降密切相關(guān),肺失宣肅易致腑氣不通,表現(xiàn)為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不能耐受、腹脹、腹痛、大便干結(jié)。臨床工作中,筆者發(fā)現(xiàn)MDR-PA肺炎患者多合并胃腸功能障礙癥狀(中醫(yī)辨為腑氣不通)。根據(jù)MDR-PA肺炎“正氣虧虛、痰熱壅肺、肺失宣肅、腑氣不通”的核心病機(jī),并結(jié)合“急則治其標(biāo)”的原則,在清熱化痰宣肺的同時(shí),往往給予通腑法,使腑氣通暢,利于促進(jìn)肺病恢復(fù)。確立了“清肺化痰、瀉熱通腑”的治法,在清氣化痰丸的基礎(chǔ)上加小承氣湯歸納出瀉肺通腑方藥。
方中制膽南星、浙貝母,味苦性涼,清熱化痰,治實(shí)痰實(shí)火之壅閉;黃芩、梔子、桑白皮降肺火化痰熱,以助膽南星之功,瓜蔞仁尚能導(dǎo)痰熱從大便而下。枳殼、陳皮下氣化痰,氣順則一身之津液隨之而順矣。茯苓、杏仁、半夏健脾滲濕,宣肺下氣,燥濕化痰。大黃苦寒,功能瀉熱通便、涼血解毒、逐瘀通經(jīng);厚樸、枳殼行氣散滿、破氣消痞。諸藥合用,使熱清則痰自消,氣順則火自降,痰消則火無(wú)所附,肺熱瀉則腑氣通;化痰與清熱、理氣并進(jìn),通腑與瀉熱、活血合用,諸癥悉除。
現(xiàn)代藥理研究表明,方中部分中藥具有抗銅綠假單胞菌活性。膽南星中有效成分皂苷對(duì)大腸埃希氏菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌3種細(xì)菌都有明顯的抑制作用,其機(jī)制可能是抑制細(xì)胞的分裂[13]。黃芩的主要成分黃芩苷和黃芩素,可對(duì)銅綠假單胞菌生物膜的形成有明顯的抑制作用,從而抑制細(xì)菌的黏附與生長(zhǎng)[14]。梔子的主要成分梔子苷能抑制銅綠假單胞菌總蛋白酶、彈性蛋白酶、綠膿菌素的分泌以及生物被膜的形成[15]。大黃可提高M(jìn)DR-PA對(duì)抗菌藥物的敏感性,有效降低阿米卡星和美羅培南的有效抑菌濃度和殺菌濃度[16]。
本研究顯示,瀉肺通腑方藥能夠提高ICU MDRPA肺炎患者在臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及病原菌檢查等方面的綜合療效;能有效降低感染指標(biāo)、臨床肺部感染評(píng)分及APACHEⅡ評(píng)分,提示能更快控制感染、改善疾病嚴(yán)重程度;并能縮短抗菌藥物暴露及ICU滯留時(shí)間。但在細(xì)菌學(xué)療效上,未體現(xiàn)清除MDR-PA的優(yōu)勢(shì)??紤]與本研究納入人群大多為老年ICU患者,其反復(fù)肺部感染、氣道MDR-PA長(zhǎng)期定植相關(guān)。