盛琦威，俞婷婷，崔冬梅

（浙江工業(yè)大學藥學院，浙江 杭州 310014）

0 前言

傳統的偶聯反應常常需要將反應物預先官能化，這使得原子利用率較低，反應的應用范圍受到了局限，而通過過渡金屬催化碳氫鍵活化來實現偶聯反應則在很大程度上解決了這一難題。過渡金屬催化碳氫活化反應具有原子經濟性高、合成路線簡短等優(yōu)點[1]，因此，被廣泛應用到天然產物、功能材料等的合成中，已經成為有機化學研究的熱點之一[2-3]。

金屬催化碳氫鍵活化反應中常用的催化劑是鈀、銠等貴金屬及銅、鐵等廉價金屬。碳氫活化反應中除了催化劑是至關重要的，另外不可或缺的就是導向基團。根據作用機制的不同，碳氫活化反應可以分為兩大類：第一類為不含導向基團的碳氫活化，第二類是有導向基團的碳氫活化。其中，第二類碳氫活化反應因在導向基團的輔助作用可以實現定向活化，具有更高的區(qū)域選擇性和立體選擇性[4]，越來越受化學研究者們的青睞。本文對含有導向基團的金屬催化芳烴碳氫鍵活化反應的研究進行歸納綜述。

1 碳氫鍵活化反應

1.1 吡啶導向的碳氫鍵活化反應

1963年，Dubeck等[5]率先發(fā)表了含氮原子結構作為導向基團的相關報道，接下來的幾十年里，越來越多的含氮結構作為導向基團被應用到碳氫活化反應中，其中苯基吡啶作為底物的報道相對較多。1968年，Kasahara小組[6]發(fā)現，在鈀作用下，以吡啶為導向基團，苯基鄰位發(fā)生碳碳偶聯反應，從這以后，大量關于吡啶作為導向基團的研究被報道出來。

1998年，Qi等[7]以金屬銠為催化劑，2-聯苯吡啶和有機錫試劑在120℃下反應生成芳基鄰位單取代產物和雙取代產物，主要以單取代產物為主。

圖1

Dick 等[8]在 2004 年報道了 Pd（OAc）2催化苯基鄰位碳氫鍵活化的乙酰化反應，其中PhI（OAc）2為該反應的氧化劑，乙酸既是溶劑也是反應物，該小組還提出了PdI/PdIV機理，認為過渡金屬先和碳氫鍵絡合形成環(huán)鈀中間體，再在氧化劑作用下二價鈀被氧化成四價鈀，最后經還原消除生成目標化合物。

緊接著在2005年，Shabashov團隊[9]也以醋酸鈀為催化劑，報道了苯基吡啶和碘苯類化合物發(fā)生偶聯反應的方法，研究發(fā)現，當碘苯不同時，相應生成的產物可能是以單芳基化產物為主，也可能以雙芳基化產物為主。

圖2

圖3

除了單取代和雙取代問題的存在，底物自身發(fā)生偶聯反應也是碳氫活化反應研究中值得注意的。Guo小組[10]在2009年就報道了以[Ru（pcymene）Cl2]2為催化劑，FeCl3為氧化劑，2-苯基吡啶自身發(fā)生偶聯反應的研究。

1.2 吡唑導向的碳氫鍵活化反應

2004年，Dick等[10]報道了吡唑環(huán)作導向基團的碳氫活化反應，反應以Pd（OAc）2為催化劑，PhI（OAc）2為氧化劑，與吡咯環(huán)相連的苯環(huán)鄰位碳氫發(fā)生乙酰化反應，反應收率中等。同時，該小組還研究了喹啉導向的sp3碳氫活化反應。

圖5

1.3 嘧啶導向的碳氫鍵活化反應

2009年，Kakiuchi等[11]報道了以 PdCl2為催化劑，2-聯苯嘧啶與鹵化氫發(fā)生鹵化反應的方法，反應收率高達90%。不過值得一提的是該小組采用的是電化學氧化方法，該方法使碳氫活化反應更高效，且沒有副產物的生成。

圖6

1.4 酰胺導向的碳氫鍵活化反應

2006年，Daugulis小組[12]以芳基酰胺和碘苯為原料，醋酸鈀作催化劑，在酰胺的導向作用下芳基鄰位發(fā)生偶聯反應，該小組發(fā)現通過調節(jié)溶劑和控制反應時間可以選擇性生成單芳基產物或雙芳基產物。

圖7

1.5 磺酰胺導向的碳氫鍵活化反應

1998年，Miura等[13]以苯磺酰類化合物和烯烴類為原料，磺酰胺作導向基團，Pd（OAc）2和Cu（OAc）2共同催化苯環(huán)鄰位碳氫鍵活化發(fā)生烯烴化反應，生成的化合物最后成環(huán)。該反應中磺酰胺起到了輔助作用，所以只有苯環(huán)鄰位發(fā)生反應，且合成的產物收率普遍較好。

圖8

1.6 羧基導向的碳氫鍵活化反應

2009 年，Yu 等[14]報道了以 Pd（OAc）2作催化劑，苯甲酸鄰位引入羥基的研究。同時，經同位素標記實驗證明，氧氣直接氧化芳鈀中間體得到了目標產物。

2013 年，Martin 等[15]報道了以 Cu（OAc）2作催化劑，苯甲酸苯基上引入了羥基的方法，該方法反應條件溫和，底物適用范圍廣泛。

圖9

圖10

1.7 羰基導向的碳氫鍵活化反應

1999年，Satoh小組[16]最先報道了Pd催化羰基導向的碳氫活化反應，該反應同時有sp2和sp3碳氫活化，所以有多種取代化合物生成。

圖11

2 總結

與傳統的構建碳碳、碳雜鍵方法相比，碳氫鍵活化反應在區(qū)域選擇性和收率等方面都有著明顯的優(yōu)勢，因此通過直接活化碳氫鍵的偶聯反應成了有機化學研究的熱點之一。其中常見的導向基團有吡啶、酰胺、嘧啶、羥基等，這些結構都有一個共同點：都有具有孤對電子的氮、氧等原子。這些富電子原子可以與金屬催化劑進行配位，形成五元或六元環(huán)金屬化中間體，從而達到選擇性活化碳氫鍵的效果。隨著碳氫活化反應的研究越來越成熟，更多含氮、含氧、含硫結構的官能團將作為導向基團被應用到碳氫活化反應中。