王兵，侯煒，胡作為

(1.武漢市第一醫(yī)院腫瘤科，武漢 430022；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京 100053)

癌因性疲乏(cancer-related fatigue，CRF)是癌癥患者最常見的主觀癥狀之一，隨著臨床對改善癌癥患者生活質(zhì)量越來越重視，CRF作為一個單獨(dú)的病證也被提出，并得到學(xué)界的高度重視。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)指出，CRF是一種痛苦的、持續(xù)的、主觀的乏力感或疲憊感，與活動不成比例，與癌癥或癌癥治療相關(guān)，并常伴有功能障礙。在《國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)》第10版(ICD-10)描述CRF為：非特異性乏力、虛弱、全身衰退、嗜睡或失眠、疲勞、精力不集中，悲傷感、易怒、肢體沉重感、行動緩慢、無力等癥狀[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約40%早期癌癥患者伴發(fā)CRF，而80%化學(xué)治療(化療)患者及90%放射治療(放療)患者均會出現(xiàn)CRF[2-3]。目前CRF的治療主要通過運(yùn)動、音樂、營養(yǎng)、睡眠、心理等非藥物方法進(jìn)行干預(yù)，尚無有效治療藥物，整體預(yù)后較差，因此尋求有效控制和改善CRF的治療方法是當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一。CRF的臨床表現(xiàn)與中醫(yī)的虛勞極為相似，而中醫(yī)學(xué)在治療虛勞方面有著豐富的經(jīng)驗(yàn)、獨(dú)特的優(yōu)勢和穩(wěn)定的療效，近年來許多學(xué)者也進(jìn)行中醫(yī)藥治療CRF的深入探索[4-6]。為了充分挖掘中醫(yī)藥對CRF的治療價值，筆者以近 20年來與CRF相關(guān)的中醫(yī)藥研究文獻(xiàn)為對象，通過中醫(yī)傳承輔助平臺(traditional Chinese medicine inheritance support system V2.5，TCMISS V2.5)軟件，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則apriori算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等無監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘方法，分析CRF的中醫(yī)遣方用藥規(guī)律，以期對CRF的中醫(yī)臨床治療和新藥開發(fā)提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1處方來源 所有方劑均來源中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，文獻(xiàn)起止時間為1999年9月(能檢索到的最早時間)至2017年8月。

1.2處方篩選

1.2.1檢索方法 運(yùn)用高級檢索功能，檢索詞為“癌因性疲乏”“癌性疲乏”“癌因性疲勞”“癌性疲勞”“腫瘤相關(guān)性疲乏”“腫瘤相關(guān)性疲勞”“癌癥相關(guān)性疲乏”“癌癥相關(guān)性疲勞”“化療+疲乏”“放療+疲乏”“化療+疲勞”“放療+疲勞”“靶向治療+疲乏”“靶向治療+疲勞”，檢索方式為“主題”檢索。再從檢索出來的文獻(xiàn)中，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過人工閱讀篩選出符合要求的文獻(xiàn)。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療CRF；②具有明確CRF診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究文獻(xiàn)，包括病歷報告、病例分析、病例對照試驗(yàn)、專方專藥的研究等；③專家學(xué)術(shù)思想和臨床經(jīng)驗(yàn)介紹；④有明確且固定的藥物組成；⑤同一中藥復(fù)方的多篇文獻(xiàn)只納入1 篇，藥物組成僅選取主方或基本方分析，加減用藥不納入分析范圍。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、研究進(jìn)展類文獻(xiàn)；②個案病例報道；③細(xì)胞、動物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；④膏方、外用劑型、膠囊劑、注射劑等研究類文獻(xiàn)；⑤文獻(xiàn)中處方保密或只給部分藥物；⑥少數(shù)民族醫(yī)藥相關(guān)文獻(xiàn)，如蒙、藏醫(yī)藥。依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，共篩選出符合條件的文獻(xiàn)33篇，38首處方納入分析系統(tǒng)。

1.2.4處方藥名規(guī)范 為避免錄入藥物因炮制、別名、處方名不同造成系統(tǒng)對藥物分析的不正確，參照《中華人民共和國藥典》2015年版一部，將文獻(xiàn)中的藥名作統(tǒng)一規(guī)范。如“生黃芪”“炙黃芪”“黃芪”統(tǒng)一為“黃芪”；“炒白芍”“白芍藥”“白芍”統(tǒng)一為“白芍”等。

1.3數(shù)據(jù)分析

1.3.1分析軟件 采用中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所與中國科學(xué)院自動化研究所聯(lián)合開發(fā)的TCMISS V2.5軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理與分析，本軟件由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所楊洪軍教授惠贈。

1.3.2處方錄入與核對 將檢索到33篇文獻(xiàn)中38首方劑逐一錄入到TCMISS軟件，完成錄入后再由雙人進(jìn)行數(shù)據(jù)源審核，以確保數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的可靠性、準(zhǔn)確性，減少人為因素導(dǎo)致的結(jié)果偏差。

1.3.3分析方法 進(jìn)入TCMISS的“統(tǒng)計(jì)報表系統(tǒng)”模塊，在“方劑統(tǒng)計(jì)”中進(jìn)行藥物的四氣、五味、歸經(jīng)等基本信息統(tǒng)計(jì)分析。進(jìn)入“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”模塊中的“方劑分析”子項(xiàng)，采用查詢功能提取錄入的38首方劑，根據(jù)系統(tǒng)相應(yīng)功能，合理調(diào)節(jié)相關(guān)參數(shù)，進(jìn)行“藥物頻次”“組方規(guī)律”“新方發(fā)現(xiàn)”等數(shù)據(jù)分析，并實(shí)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化展示[7]。

2 結(jié)果

2.1四氣、五味和歸經(jīng)頻次 在“方劑統(tǒng)計(jì)”子項(xiàng)中統(tǒng)計(jì)出所有處方中藥物的四氣、五味及歸經(jīng)，結(jié)果見表1，可知四氣中溫性出現(xiàn)頻率最高，五味中甘味比例最大，藥物歸經(jīng)主要涉及脾、肺、胃、肝、腎、心等經(jīng)，其中尤以脾經(jīng)最多。

表1 中藥治療CRF處方中藥物四氣、五味、歸經(jīng)頻次

2.2用藥頻次 對錄入的38首處方中101味藥物進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”，并將藥物按使用頻次從高到低進(jìn)行排序，使用頻次≥6的藥物有19味，使用頻次前8位分別是白術(shù)、茯苓、炙甘草、黃芪、當(dāng)歸、陳皮、黨參、地黃，見表2。

2.3基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 在軟件的“組方規(guī)律”分析中，將“支持度個數(shù)”設(shè)為8，“置信度”設(shè)為0.85，按照藥物組合出現(xiàn)頻度從大到小的順序進(jìn)行排序，共有藥物組合45個，包含10味藥物，見表3。處方“規(guī)則分析”即是對所得藥對的用藥規(guī)律進(jìn)行分析，“關(guān)聯(lián)規(guī)則”的含義為：當(dāng)出現(xiàn)“->”左側(cè)的藥物時，出現(xiàn)右側(cè)藥物的概率，結(jié)果見表4，關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖示見圖1。

表2 中藥治療CRF處方中使用頻次≥6的藥物

表3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的中藥治療CRF常用藥物模式

2.4基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析 根據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為9，懲罰度為4，進(jìn)行聚類分析，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法提取相關(guān)組合，演化得到潛在的3或4味藥物新組合16個，見表5。進(jìn)而演化出5個中藥治CRF的核心組合新處方，分別為①枳殼，當(dāng)歸，地黃，薏苡仁；②黃芪，砂仁，女貞子，阿膠；③白芍，地黃，麥冬，薏苡仁；④茯苓，白術(shù)，薏苡仁，三七；⑤人參，太子參，生姜，半夏，黨參。新處方網(wǎng)絡(luò)圖見圖2。

表4 中藥治療CRF常用藥物規(guī)則分析

圖1中藥治療CRF藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果網(wǎng)絡(luò)圖示

Fig.1NetworkdiagramofassociationrulesanalysisonherbsforCRFtreatment

3 討論

CRF是以主觀性疲勞、休息亦不能緩解為主要表現(xiàn)的一組綜合征，貫穿腫瘤的治療及康復(fù)全程，屬于中醫(yī)虛勞范疇。虛勞又稱虛損，是以臟腑功能衰退、氣血陰陽不足、久虛不復(fù)為主要病機(jī)的多種慢性虛弱證候的總稱。虛勞病變涉及五臟，以脾腎為主。

本研究收集近20年來中醫(yī)藥治療CRF的方劑，并錄入到TCMISS軟件，通過組方用藥規(guī)律進(jìn)一步證實(shí)CRF當(dāng)從脾腎論治。根據(jù)藥物的四氣、五味、歸經(jīng)分布可以看出，治療CRF的中藥藥性多偏溫平，藥味多甘苦辛，歸脾肺胃肝腎經(jīng)為主，體現(xiàn)出CRF的“勞者溫之”“損者溫之”“甘溫補(bǔ)虛”，注重培補(bǔ)脾腎，同時兼顧五臟的治療原則。進(jìn)一步總結(jié)出本病前10位常用中藥為白術(shù)、茯苓、炙甘草、黃芪、當(dāng)歸、陳皮、黨參、地黃、白芍、半夏等，其主要功用為補(bǔ)脾胃、養(yǎng)血益氣建中；補(bǔ)肝腎，生精填髓固下。而前10位中藥中有8味中藥皆為健脾胃、助中焦之用，表明現(xiàn)代中醫(yī)治療CRF于脾腎之中更加重視中焦脾胃功能，中氣充足，灌溉四旁，生生不息，虛勞自除。

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的中藥治療CRF處方核心組合

圖2 中藥治療CRF新方網(wǎng)絡(luò)圖示

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則對所有處方進(jìn)行挖掘分析，可以看出治療CRF的常見用藥模式以健脾補(bǔ)氣、益氣生血、健脾補(bǔ)腎等聯(lián)合為主，藥物之間存在較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。這些藥物及組合均為臨床治療CRF經(jīng)驗(yàn)方中的主要藥物及組合，許多和經(jīng)典方劑相似，甚至一致，如“白術(shù)，茯苓，黃芪”“當(dāng)歸，黃芪”“白芍，地黃”等類似四君子湯、當(dāng)歸補(bǔ)血湯、六味地黃丸等的配伍，更加充分驗(yàn)證CRF的發(fā)病機(jī)制以及治療原則。

通過軟件集成的無監(jiān)督的熵層次聚類算法，可以聚類獲得治療CRF的新方5首，發(fā)現(xiàn)其組成并非全以健脾補(bǔ)腎為主，而呈現(xiàn)出藥物組合配伍的多樣性。方1：枳殼、當(dāng)歸、地黃、薏苡仁，是一首脾腎雙補(bǔ)、氣血雙調(diào)的方子，地黃補(bǔ)腎益精，薏苡仁健脾益氣，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，枳殼行氣暢中，全方合用，脾腎氣血兼調(diào)，補(bǔ)而不滯，可以作為治療CRF的基本方劑進(jìn)行加味應(yīng)用。方2：黃芪、砂仁、女貞子、阿膠，此方與方1具有異曲同工之妙，方中黃芪補(bǔ)氣健脾，女貞子滋補(bǔ)肝腎，阿膠補(bǔ)血養(yǎng)陰，砂仁行氣化濕，本方配伍巧妙，黃芪、女貞子合用，補(bǔ)脾益腎、益氣生血，為腫瘤臨床常用中成藥貞芪扶正顆粒的主要組成，阿膠、砂仁相伍，補(bǔ)血而不礙胃，化濕而不傷陰，尤其對于腫瘤晚期患者虛實(shí)夾雜比較適合，本方與方1臨床可作為平補(bǔ)脾腎基本方隨證施用。方3：白芍、地黃、麥冬、薏苡仁，是一首純補(bǔ)肺脾肝腎之陰的方子，麥冬滋陰潤肺，薏苡仁補(bǔ)脾之氣陰，白芍滋養(yǎng)肝陰，地黃滋腎陰、填精髓，適用于虛勞，陰虧日久，而無實(shí)邪之證，然此方用藥太專，臨床腫瘤患者純粹陰虧之證比較少見，往往夾有濕熱、痰濁、瘀毒等，所以單獨(dú)運(yùn)用此方的機(jī)會不是很多，常需配伍選用。方4和方5在組成上均以健脾益氣化濕藥為主，配伍過于單一、重復(fù)，不能較好體現(xiàn)CRF用藥特點(diǎn)，臨床使用尚須斟酌。這5首新方，尤其是方1，2，3的配伍，將隱藏的用藥規(guī)律顯性化，對于臨床治療CRF具有重要的啟發(fā)意義。

總之，現(xiàn)代中醫(yī)治療CRF基本繼承了中醫(yī)治療虛勞的精髓，用藥注重脾腎先后天之根本，同時又根據(jù)腫瘤治療的獨(dú)特性，更加強(qiáng)調(diào)中軸脾胃的調(diào)護(hù)，更加強(qiáng)調(diào)存胃氣、保生氣的治療原則。另外，對于數(shù)據(jù)挖掘所獲得的核心藥物以及新方組合也值得我們進(jìn)一步探索、驗(yàn)證。