魏碧玉 高明龍 劉晴晴 劉永哲

1山西醫(yī)科大學(xué)麻醉系（太原030000）；2中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心（北京100000）

先天性心臟病占所有出生缺陷的0.8%～1.2%，每1 000 例新生兒中就有5.8 個患有先天性心臟病，隨著心外科技術(shù)的發(fā)展，90%的先天性心臟病患兒都能存活至成年以后［1］。但一項調(diào)查顯示了患兒在心臟手術(shù)后一年，14.5%的患兒神經(jīng)發(fā)育狀況延遲［2］。發(fā)育期神經(jīng)損傷的危險因素與患兒多在五個月以內(nèi)、神經(jīng)發(fā)育不完善、CPB 所致缺血再灌注損傷誘發(fā)神經(jīng)炎癥及麻醉藥的神經(jīng)毒性作用有關(guān)，尤其是紫紺型先天性心臟病患兒多屬于早產(chǎn)兒和新生兒，大多出生后Apgar 評分低、肺功能差、有搶救史、手術(shù)時間長、成為了心臟病手術(shù)后神經(jīng)缺陷的高危人群［3］。隨著患兒年齡的增長，表現(xiàn)出記憶力減退、運動、認(rèn)知和語言功能發(fā)育延遲，經(jīng)MRI 檢查可發(fā)現(xiàn)腦梗塞、腦出血、海馬區(qū)容積減少等［4］，發(fā)現(xiàn)后神經(jīng)細(xì)胞已經(jīng)出現(xiàn)了不可逆損傷，所以預(yù)防性藥物的研究迫在眉睫。已經(jīng)有研究表明Dex 可通過抗炎、抑制細(xì)胞凋亡、減輕七氟烷的神經(jīng)毒性對發(fā)育期神經(jīng)損傷有預(yù)防作用［5］。目前Dex 圍術(shù)期應(yīng)用數(shù)據(jù)主要來自成人，而對于嬰幼兒主要用于術(shù)后鎮(zhèn)靜，而術(shù)中用于預(yù)防發(fā)育期神經(jīng)缺陷少有研究，限制了Dex 在嬰幼兒心臟手術(shù)中神經(jīng)保護方面的使用。這篇綜述從CPB、麻醉等方面分別闡述了Dex 對發(fā)育期神經(jīng)損傷的保護作用，指導(dǎo)Dex 安全有效的應(yīng)用于臨床，減少發(fā)育期神經(jīng)缺陷對患兒以后工作學(xué)習(xí)的影響。

1 嬰幼兒CPB 對Dex 藥代動力學(xué)的影響

雖然在CPB 期間和術(shù)后Dex 越來越多的應(yīng)用于嬰幼兒，但是說明書中并未說明使用劑量。Dex 在肝臟中經(jīng)肝尿苷-5-二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶直接葡糖醛酸化和肝細(xì)胞色素P450CYP2A6 介導(dǎo)的脂肪族羥基化，然后經(jīng)腎臟排泄，1 歲以內(nèi)的嬰幼兒受尚未成熟的藥物代謝酶系統(tǒng)及術(shù)中CPB 的影響，Dex 的使用區(qū)別于成人［6］。CPB 可降低藥物的清除率，增加藥物的分布容積，一項單中心試驗以＜36 個月的嬰幼兒為研究對象，經(jīng)計算得出CPB 前10 min內(nèi)負(fù)荷劑量為0.7 μg∕kg，隨后在CPB 中維持輸注0.2 μg∕（kg·h）或0.25 μg∕（kg·h），維持目標(biāo)血藥濃度0.6 ng∕mL 可保證安全有效的鎮(zhèn)靜效果，并且以這個劑量輸注不會造成低血壓和心動過緩［7］。CPB 結(jié)束后回到重癥監(jiān)護室，Dex的藥代動力學(xué)受CPB 時間的影響，CPB 時間超過60 min 時Dex的清除率隨著CPB時間延長而下降；術(shù)后新生兒連續(xù)輸注量為0.3 μg∕（kg·h），嬰兒連續(xù)輸注量為0.75 μg（∕kg·h），可達到滿意的鎮(zhèn)靜效果［8］。這兩項研究提示，嬰幼兒藥物代謝酶系統(tǒng)不成熟、生理功能不穩(wěn)定不能以成人劑量應(yīng)用于嬰幼兒，不管是在CPB 中還是CPB 后，要考慮CPB 對肝、腎功能損傷及內(nèi)環(huán)境的破壞，減少鎮(zhèn)靜藥的使用、以免發(fā)生藥物蓄積，造成低血壓或心跳驟停等不良事件。

2 Dex 可減輕缺氧造成的發(fā)育期神經(jīng)損傷

2.1 先天性心臟病患兒術(shù)中CPB 所致缺氧可誘發(fā)腦損傷 嬰幼兒腦血流占心輸出來量的20%，腦耗氧量為全身耗氧量的50%而成人只占20%，缺氧5 min 便會造成神經(jīng)細(xì)胞的不可逆損傷，先天性心臟病患兒由于低灌注和低氧血癥造成腦氧輸送減少，尤其是CPB 期間的非搏動性低灌注和深低溫均可導(dǎo)致腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損［9］。大腦海馬神經(jīng)元是對缺血缺氧最敏感的區(qū)域，分布著大量的小膠質(zhì)細(xì)胞，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最主要的免疫防線，為大腦提高了一個高度動態(tài)和高效的監(jiān)測系統(tǒng)，小膠質(zhì)細(xì)胞經(jīng)典激活型（M1 型）促進釋放炎性因子，而替代激活型（M2 型）促進組織修復(fù)和再生，腦缺血缺氧時，外周氧自由基、炎癥因子等通過血腦屏障進入腦組織，中樞小膠質(zhì)細(xì)胞迅速被激活，釋放大量的炎癥因子，腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）、IL-1β 等損傷腦組織［10］。研究表明海馬區(qū)過度的炎癥反應(yīng)與海馬神經(jīng)元活力降低與記憶受損有關(guān)［3］。LATAL 等［11］對48 名曾經(jīng)做過心臟手術(shù)的青少年的腦部核磁研究表明，與正常青少年相比，心臟手術(shù)后孩子的海馬體積下降了10%，且與孩子輕度認(rèn)知障礙、社交和溝通能力受損、注意力不集中有關(guān)。復(fù)雜型先天性心臟病患兒手術(shù)前，用高分辨率和運動校正的T2 加權(quán)圖像對腦功能進行評估，使用相差血管造影術(shù)計算腦氧輸送量（cerebral oxygen delivery，CDO2），發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)灰質(zhì)體積和皮層折疊指數(shù)（gyrifcation index，GI）減少的患兒與腦氧輸送量減少有關(guān)，該研究指出CDO2 減少與皮質(zhì)受損密切相關(guān)，是以后腦神經(jīng)發(fā)育缺陷的早期預(yù)測因子，但是皮質(zhì)受損組和健康孩子腦血流量和腦氧飽和度卻沒有差異［12］，因此在CPB 中使用目標(biāo)導(dǎo)向灌注，動脈泵流量基于氧輸送而不是基于體表面積和溫度是否可以降低發(fā)育期神經(jīng)缺陷還有待進一步大樣本量研究。

2.2 Dex 可減輕缺氧誘發(fā)的腦損傷 研究表明不管在體內(nèi)實驗還是體外實驗，Dex 均可通過抑制核蛋白轉(zhuǎn)錄因子（nuclear factor kappa B，NF-κB）磷酸化、小膠質(zhì)細(xì)胞的活化、改造小膠質(zhì)細(xì)胞M1 表型到M2 表型發(fā)揮抗炎作用，從而減少大腦皮層區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡［13］。胞內(nèi)活性氧在調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的表型極化中起重要作用［14］，Dex 能否通過改變胞內(nèi)活性氧的濃度促進小膠質(zhì)細(xì)胞表型極化發(fā)揮神經(jīng)保護作用，還有待進一步研究，但是為發(fā)育期神經(jīng)缺陷治療提供新思路。Dex 可調(diào)節(jié)microRNA 和靶細(xì)胞毒性顆粒相關(guān)RNA 結(jié)合蛋白1（target cytotoxic granule associated RNA binding protein like 1，TIAL1）之間的相互作用誘導(dǎo)神經(jīng)保護作用，在體外，過氧化氫（H2O2）處理誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，乳酸脫氫酶釋放，細(xì)胞內(nèi)鈣積累，以及丙二醛和活性氧的產(chǎn)生，H2O2處理抑制microRNA-223-3p 的表達，并增強TIAL1 的表達，Dex 可增強microRNA 的表達抑制氧化應(yīng)激造成的神經(jīng)毒性作用［15］。對缺血缺氧性腦損傷，至今沒有好的治療方法，研究表明長的非編碼RNA（long noncoding RNAs，lncRNA）在缺血缺氧性腦損傷的神經(jīng)發(fā)育和發(fā)病機理中起重要作用。母系表達基因3（maternally expressed gene，MEG3），MEG3 的沉默或miR-129-5p 的上調(diào)降低了神經(jīng)細(xì)胞凋亡率和腦萎縮程度，并且還增強了缺血缺氧性新生小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，MEG3 直接靶向并抑制miR-129-5p 的表達，Dex 可促進MEG3 的沉默，抑制細(xì)胞凋亡［16］。Dex 還可抑制缺氧引起的NF-κB∕COX-2（Cyclooxygenase 2）通路激活，抑制海馬神經(jīng)元凋亡［17］。Toll 樣受體4（TLR4）是細(xì)胞表面的模式識別受體，除在免疫細(xì)胞中表達外，在心、腎、腦、肺各個器官中廣泛表達，作為“分子警察”監(jiān)測著細(xì)胞的功能，是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要受體，Dex可抑制TLR4∕NF-κB 通路對新生鼠海馬C3 區(qū)發(fā)揮保護作用［18］。缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）是有轉(zhuǎn)錄活性的核蛋白，與缺氧適應(yīng)、炎癥發(fā)展相關(guān)，當(dāng)細(xì)胞缺氧時，HIF-1α 才會在細(xì)胞中表達，在氧-葡萄糖剝奪皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞中Dex通過上調(diào)HIF-1α 抑制神經(jīng)元自噬，上調(diào)B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡［19］。神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧線粒體受損時，線粒體中細(xì)胞色素C（CytC）釋放，線粒體凋亡途徑激活，Dex 抑制線粒體生物發(fā)生和線粒體呼吸復(fù)合體，調(diào)節(jié)線粒體膜電位，激活Bcl-2 抗凋亡蛋白，減輕神經(jīng)細(xì)胞凋亡［20］。CPB 后給予Dex，Dex 通過調(diào)節(jié)幼鼠海馬區(qū)JAK2 和STAT3 蛋白的磷酸化抑制炎癥減少凋亡發(fā)揮神經(jīng)保護作用，CPB 前給予Dex 是否效果更顯著，還有待于進一步臨床實驗證明［21］。Dex 在快通道麻醉腦保護中也顯示出了優(yōu)越性，小劑量阿片類藥物、鎮(zhèn)靜藥，快速拔管是快通道麻醉的特點，但是心臟手術(shù)中氧化應(yīng)激，血流動力學(xué)不穩(wěn)定帶來了神經(jīng)損傷，與對照組相比，Dex 組腦氧攝取率高、動靜脈乳酸差小、術(shù)后拔管時間短、血液中S100β 蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）偏低［22］。

綜上，Dex 結(jié)合中樞神經(jīng)系統(tǒng)α2 受體通過多種經(jīng)典抗炎、抗凋亡通路穩(wěn)定神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境，減輕缺氧引起的發(fā)育期神經(jīng)細(xì)胞損傷，在錯綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)中Dex 的神經(jīng)保護機制在分子和基因水平仍然尚未闡明，尤其局限于分子水平，在基因水平涉及的領(lǐng)域尚少，需要不斷探究，不斷研究擴大Dex 的使用范圍。

3 Dex 通過調(diào)節(jié)突觸可塑性發(fā)揮腦保護作用

突觸可塑性是突觸之間的連接強度具有可調(diào)節(jié)的特性，控制突觸信息傳遞與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)，研究表明在小鼠海馬C1 區(qū)，RAS 家族小GTP 酶（RAS、Rap1、Rap2）是控制突觸可塑性的分子開關(guān)，可獨立調(diào)節(jié)同一突觸的不同形式的突觸可塑性［23］。再灌注過程中，大腦突然暴露于高氧環(huán)境中，氧自由基生成增多，Dex 預(yù)處理6 d 齡幼鼠可減輕氧化應(yīng)激造成的神經(jīng)元增殖和突觸可塑性，降低RAS、Rap 表達，對高氧誘導(dǎo)的齒狀回神經(jīng)損傷有保護作用［24］。缺血缺氧促使去甲腎上腺素（NE）釋放增多和谷氨酸堆積，激活N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR），激活Ca2+依賴性蛋白酶活性，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，Dex 在突觸前膜減少NE 和谷氨酸釋放，在突觸后膜調(diào)節(jié)β 受體和下游蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）抑制NMDAR 激活，抑制突觸后長時程增強阻止海馬CA1區(qū)神經(jīng)元缺血引起的的病理性突觸可塑性，保護神經(jīng)元免受相對短暫的缺血所造成的功能損害［25］。同一突觸不同形式的突觸可塑性的分子調(diào)節(jié)機制尚不清楚，Dex 對突觸可塑性調(diào)節(jié)的研究不僅對發(fā)育期神經(jīng)保護發(fā)揮了重要作用，也促進了突觸可塑性調(diào)節(jié)的研究，對記憶缺陷等神經(jīng)疾病的治療也是一個重大的突破。

4 Dex 可減輕七氟烷的神經(jīng)毒性作用

4.1 七氟烷對嬰幼兒具有神經(jīng)毒性所用 七氟烷具有無氣道刺激性、誘導(dǎo)快速平穩(wěn)、在體內(nèi)基本不代謝而以原形從肺部排出，且同時有鎮(zhèn)靜和肌松作用等諸多優(yōu)點，廣泛應(yīng)用于嬰幼兒的麻醉誘導(dǎo)與維持［26］。2 歲以內(nèi)是全腦質(zhì)量迅速增加、突觸數(shù)量達到峰值和突觸間建立聯(lián)系的關(guān)鍵時期［27］。為先天性心臟病患兒麻醉，麻醉醫(yī)生最常被問到的問題是“麻醉是否會影響到孩子的神經(jīng)發(fā)育”、“孩子的記憶力是否會受到損害”、“日后的學(xué)習(xí)是否會產(chǎn)生障礙”等問題。大量的動物研究指出，未成熟大腦接觸全麻藥可造成神經(jīng)凋亡、抑制突觸間建立聯(lián)系［28］。在3 項大型臨床回顧性研究中指出，2 歲以內(nèi)健康兒童接受全身麻醉與術(shù)后神經(jīng)發(fā)育不良后果的關(guān)系很小，但是早產(chǎn)兒、先心病患兒接受麻醉后發(fā)生神經(jīng)發(fā)育缺陷的危險性大大增加［29］。

基于以上研究，2016年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）建議，3 歲以下的兒童和妊娠最后3 個月的婦女，重復(fù)應(yīng)用全身麻醉藥和鎮(zhèn)靜藥，可能會影響兒童發(fā)育。先天性心臟病嬰幼兒常使用七氟烷，且麻醉時間超過3 h，術(shù)后超過24 h 鎮(zhèn)靜，且有的危重患兒有二次開胸經(jīng)歷。近年動物實驗表明七氟烷通過激活突觸外NMDA 受體、增加FAS蛋白的表達、抑制胎兒神經(jīng)干細(xì)胞的表達呈劑量依賴性促進腦部多區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞凋亡，造成發(fā)育期神經(jīng)受損［30］。WILLIAMS 等［26］指出小兒術(shù)后躁動與七氟烷麻醉有關(guān)，特別是在學(xué)齡前兒童，與患兒神經(jīng)不良預(yù)后有關(guān)，所以臨床上選擇性使用七氟烷，在腦電雙頻指數(shù)的指導(dǎo)下用最少的七氟烷達到合適的麻醉深度。

4.2 Dex 可減輕七氟烷對嬰幼兒的神經(jīng)毒性作用 隨著神經(jīng)毒性和術(shù)后躁動研究的深入，預(yù)防藥物及機制也成為了研究熱點。絲氨酸∕蘇氨酸激酶（Akt）是一種原癌基因，它在調(diào)控細(xì)胞生長、增殖方面有重要作用，腦源性生長因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）與酪氨酸激酶受體結(jié)合可激活磷脂酰肌醇激酶3（phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K）進而活化Akt，促進神經(jīng)細(xì)胞的增殖和分化［31］。

LI 等［31］發(fā)現(xiàn)在新生大鼠中，Dex 可解除七氟烷誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元細(xì)胞周期停滯，增加酪氨酸激酶B（tyrosine kinase B，TrkB）和BDNF 的表達，促進神經(jīng)細(xì)胞增殖，保持神經(jīng)系統(tǒng)的功能。自噬是真核生物中不同于細(xì)胞凋亡的程序性死亡，缺血、缺氧、線粒體受損都可誘發(fā)自噬，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮“清道夫”的作用，促凋亡基因BCL2-Associated X（BAX）表達增多可以促進細(xì)胞自噬和凋亡，Dex 通過抑制細(xì)胞凋亡和自噬作用減輕七氟烷對發(fā)育中神經(jīng)的毒性作用，在丘腦中保護作用最大，海馬區(qū)和皮質(zhì)區(qū)域保護作用最低［32］。SHAN 等［33］對孕20 d 的大鼠進行七氟烷麻醉4 h，生后第一天Dex 預(yù)處理組小鼠的海馬神經(jīng)元線粒體動力相關(guān)蛋白（dynamin-related protein 1，Drp1）表達顯著減少，Drp1 是GTP 酶家族成員，根據(jù)線粒體形態(tài)調(diào)節(jié)線粒體融合與裂解，Dex 可作為Drp1 抑制劑減輕七氟烷對發(fā)育期神經(jīng)的毒性作用，所以可以推斷線粒體的動力異常在早期神經(jīng)發(fā)育中起了重要作用，提示可從細(xì)胞器的動力學(xué)平衡研究神經(jīng)發(fā)育。妊娠20 d 的孕鼠暴露于3%七氟醚2 h 或4 h，后代的海馬C1 區(qū)神經(jīng)元軸突損傷，剛出生后幼鼠凋亡相關(guān)蛋白的表達包括BAX 和半胱天冬氨酸蛋白水解酶-3（cysteinyl aspartate specific proteinase-3，caspase-3）以及神經(jīng)細(xì)胞軸突損傷標(biāo)志物淀粉樣蛋白前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）和腦衰反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白2（collapsin response mediator protein-2，CRMP-2）在出生后1 d 和3 d 表達增多，骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）∕Smad 通路可調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的自我更新和分化、細(xì)胞增殖、遷移和凋亡，Dex 可劑量依賴性的激活BMP∕Smad 通路減輕七氟烷的神經(jīng)毒性作用［34］。對于降低七氟烷麻醉后躁動的發(fā)生率，一項meta 分析中Dex 相比丙泊酚、氯胺酮、咪達唑侖與芬太尼有很大的優(yōu)越性，Dex 不會誘發(fā)組織學(xué)損傷并且當(dāng)與另一種麻醉劑一起施用時顯示出有益效果［35］。所以不管是動物實驗還是臨床研究Dex 通過多條信號通路對嬰幼兒發(fā)育期神經(jīng)保護發(fā)揮了重大作用，為Dex 能安全應(yīng)用于孕婦和小兒奠定了基礎(chǔ)，解決了小兒全身麻醉選擇藥物的難題，選擇性α-2 腎上腺素能受體激動劑Dex 被認(rèn)為是一種替代的無毒鎮(zhèn)靜劑。

5 結(jié)語與展望

嬰幼兒先天性心臟病術(shù)后發(fā)育期神經(jīng)缺陷受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，輕度認(rèn)知障礙、社交和溝通能力受損、注意力不集中嚴(yán)重影響了患兒往后的正常工作和學(xué)習(xí)，加重了家庭和社會的負(fù)擔(dān)。近年來Dex 在嬰幼兒神經(jīng)保護方面取得了很大的進展，減輕七氟烷的神經(jīng)毒性、改善缺氧引起的神經(jīng)損傷及影響突觸的可塑性方面，機制越來越明確，在圍術(shù)期穩(wěn)定中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境中發(fā)揮很大的作用，可能對于某些患兒，是否使用預(yù)防藥物對他的神經(jīng)預(yù)后是截然不同的結(jié)局。但是由于醫(yī)生缺乏對Dex 藥代動力學(xué)方面數(shù)據(jù)的掌握，以及說明書指明18 歲以下不建議使用，所以大部分研究結(jié)果均來自動物實驗，臨床多中心隨機實驗較少，先心病孩子如果能隨訪到成人以后，得出Dex 對神經(jīng)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響則更有意義，如果臨床上可以聯(lián)合應(yīng)用一些對神經(jīng)預(yù)后有預(yù)測作用的監(jiān)測指標(biāo)，如腦氧飽和度評判右美托咪定的神經(jīng)保護效應(yīng)則更有意義。