朱笑，袁心崧，施慎遜

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海200040)

強(qiáng)迫癥是一種常見的精神障礙，成人終生患病率為2.3%[1]。強(qiáng)迫癥的病因尚不清楚，可能涉及神經(jīng)生物、生理、心理、遺傳等多個(gè)方面，神經(jīng)環(huán)路異常是目前的研究熱點(diǎn)。中國強(qiáng)迫癥的神經(jīng)影像學(xué)研究始于20世紀(jì)90年代。1990年Benkelfat等[2]研究表明，三環(huán)類抗抑郁藥氯米帕明可導(dǎo)致前額葉腦區(qū)和尾狀核代謝率降低，右前殼核增加，提示皮質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)腦區(qū)關(guān)系緊密并相互影響。之后學(xué)者們利用磁共振成像(MRI)、功能性磁共振成像(fMRI)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層顯像(SPECT)等技術(shù)對(duì)強(qiáng)迫癥進(jìn)行研究，提出了三種環(huán)路異常假說。第一種假說是皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)(CSTC)環(huán)路[3，4]；第二種假說是背外側(cè)前額葉-紋狀體-丘腦環(huán)路的結(jié)構(gòu)與功能異常[5,6]；第三種假說是小腦結(jié)構(gòu)和功能異常[7,8]。研究者認(rèn)為小腦與前額葉、顳葉、頂葉的連接環(huán)路被破壞會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。正電子發(fā)射斷層掃描(PET)作為一種新的影像技術(shù)是目前惟一可以在活體狀態(tài)進(jìn)行功能、受體、代謝顯像研究的技術(shù)，為揭示強(qiáng)迫癥的病因、機(jī)制提供了新的方向?，F(xiàn)就基于PET技術(shù)的強(qiáng)迫癥大腦功能、代謝改變相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 基于PET技術(shù)的強(qiáng)迫癥大腦功能改變

1.1 強(qiáng)迫癥5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SERT)結(jié)合潛力改變 SERT和5-羥色胺能系統(tǒng)的其他標(biāo)志物已成為強(qiáng)迫癥研究的關(guān)注點(diǎn)。以往研究報(bào)告了未經(jīng)治療的強(qiáng)迫癥患者SERT存在異常，強(qiáng)迫癥患者的丘腦、中腦[9]和邊緣系統(tǒng)(右后葉和左前葉島皮質(zhì))[10]的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT)可用性顯著降低。未經(jīng)治療的強(qiáng)迫癥患者SERT結(jié)合潛力存在明顯異常。Kim等[11]對(duì)比了經(jīng)藥物治療后的強(qiáng)迫癥患者和健康對(duì)照組的SERT結(jié)合潛力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，用艾司西酞普蘭治療的強(qiáng)迫癥患者的SERT結(jié)合潛力在尾狀核、殼核、丘腦和背中縫核顯著不同。研究表明，盡管接受了治療，但強(qiáng)迫癥患者仍然存在SERT結(jié)合潛力的改變。治療中患者SERT表達(dá)改變可能會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)、治療期間或治療后復(fù)發(fā)，這可能是強(qiáng)迫癥治療反應(yīng)差及存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的原因。

目前強(qiáng)迫癥亞型根據(jù)患者起病年齡劃分，以中位年齡18周歲作為劃分標(biāo)準(zhǔn)，將強(qiáng)迫癥分為早發(fā)性強(qiáng)迫癥和遲發(fā)性強(qiáng)迫癥。Hesse等[12]研究了不同發(fā)病年齡的強(qiáng)迫癥患者，發(fā)現(xiàn)發(fā)病類型對(duì)5-HTT可用性有顯著影響，遲發(fā)性強(qiáng)迫癥與早發(fā)性強(qiáng)迫癥和健康對(duì)照組相比，杏仁核、前扣帶皮層、伏隔核和紋狀體區(qū)域及丘腦、下丘腦的5-HTT可用性顯著降低。近年來研究顯示，相較于遲發(fā)性強(qiáng)迫癥患者，早發(fā)性強(qiáng)迫癥患者治療過程更為曲折漫長，尤其是對(duì)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的應(yīng)答狀況不佳。若能發(fā)現(xiàn)兩種類型患者神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)的不同，有望進(jìn)一步提高臨床治療的針對(duì)性。Lee等[13]借助PET技術(shù)研究6例早發(fā)性強(qiáng)迫癥和6例遲發(fā)性強(qiáng)迫癥患者SERT的結(jié)合潛力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與遲發(fā)性強(qiáng)迫癥患者相比，早發(fā)性強(qiáng)迫癥患者的殼核中SERT結(jié)合潛力更高，而兩組在尾狀核、丘腦和中縫背核沒有顯著差異。SERT的結(jié)合潛力與疾病發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)，且與強(qiáng)迫癥嚴(yán)重程度無關(guān)。

1.2 強(qiáng)迫癥5-羥色胺能、多巴胺能功能異常 1997年Smith等[14]為測(cè)定體內(nèi)多巴胺對(duì)5-羥色胺能的調(diào)節(jié)作用，給予11例正常男性5-羥色胺(5-HT)釋放劑和再攝取抑制劑芬氟拉明，使用11C raclopride作為示蹤劑進(jìn)行PET掃描，發(fā)現(xiàn)11Craclopride結(jié)合的減少與多巴胺濃度的增加和5-HT刺激多巴胺活性的能力一致。測(cè)定多巴胺的5-羥色胺能調(diào)節(jié)能力可能對(duì)強(qiáng)迫癥的病因和治療機(jī)制的研究具有意義。

研究[15]發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥患者的5-HT 2A受體、D1受體、D2受體結(jié)合異常。強(qiáng)迫癥患者紋狀體中D1受體下調(diào)，5-HT 2A受體結(jié)合增加[16]。Perani等[17]分別使用5-HT 2A和D2受體的高選擇性拮抗劑11CMDL和11C Raclopride，測(cè)量強(qiáng)迫癥患者體內(nèi)5-HT 2A和D2受體分布，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥患者的前外側(cè)、內(nèi)側(cè)額葉皮層及頂葉、顳葉聯(lián)合皮質(zhì)中，5-HT 2A受體的可用性顯著降低，眶額和背外側(cè)額葉皮質(zhì)中5-HT 2A受體可用性與強(qiáng)迫癥臨床嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，表明5-HT結(jié)合能力對(duì)強(qiáng)迫癥癥狀有一定影響。在整個(gè)紋狀體中，特別是在紋狀體腹側(cè)部分，11C Raclopride攝取也明顯減少，反映內(nèi)源性多巴胺能過度活躍。Hsieh等[18]以L-3,4-二羥基-6-18F氟苯丙氨酸(18F-FDOPA)作為示蹤劑，對(duì)強(qiáng)迫癥患者和健康志愿者進(jìn)行PET掃描，發(fā)現(xiàn)與健康志愿者相比，強(qiáng)迫癥患者大腦左側(cè)額葉前運(yùn)動(dòng)皮層的多巴胺能活躍，伴隨左側(cè)扣帶回后部、左側(cè)楔回、左側(cè)舌回、右側(cè)楔葉和楔前葉、右側(cè)舌回、右側(cè)顳中回、左側(cè)小腦和右側(cè)小腦多巴胺能呈增強(qiáng)趨勢(shì)。

強(qiáng)迫癥患者5-羥色胺能和多巴胺能功能障礙共存為強(qiáng)迫癥的分子機(jī)制提供了體內(nèi)證據(jù)，并為具有特定調(diào)節(jié)作用的治療藥物相關(guān)研究奠定了基礎(chǔ)。

2 基于PET技術(shù)的強(qiáng)迫癥大腦代謝改變

多數(shù)研究結(jié)果表明，與治療無反應(yīng)組相比，經(jīng)藥物治療后，強(qiáng)迫癥患者的前額葉腦區(qū)和尾狀核的葡萄糖代謝增加。2017年一項(xiàng)PET薈萃分析[19]表明，用5-羥色胺再攝取抑制劑或認(rèn)知行為療法治療后，強(qiáng)迫癥患者尾狀核、丘腦和眶額葉皮層的活動(dòng)有輕度減少。Meta分析結(jié)果顯示，強(qiáng)迫癥患者的治療方案、癥狀嚴(yán)重程度和PET隨訪的平均時(shí)間對(duì)尾狀核的代謝活動(dòng)均無顯著影響。Apostolova等[20]借助PET調(diào)查了藥物治療和認(rèn)知行為療法對(duì)成人強(qiáng)迫癥患者腦葡萄糖代謝的影響，發(fā)現(xiàn)治療有效組患者局部尾狀核的葡萄糖代謝率增加，與多數(shù)相關(guān)研究結(jié)論不一致，這可能與納入研究的強(qiáng)迫癥患者伴隨抑郁癥狀和發(fā)病年齡較小有關(guān)。Buchsbaum等[21]的研究納入15例不伴抑郁的強(qiáng)迫癥患者，這些患者對(duì)5-HT再攝取抑制劑無反應(yīng)，研究者隨后給予利培酮或安慰劑，治療8周后進(jìn)行PET掃描，發(fā)現(xiàn)患者紋狀體、扣帶回、前額葉皮質(zhì)尤其是眼眶區(qū)域和丘腦的相對(duì)代謝率明顯增加。接受利培酮治療的9例患者中有4例臨床癥狀改善，而接受安慰劑治療的6例患者癥狀均無改善。研究者還發(fā)現(xiàn)，紋狀體相對(duì)代謝率低且前扣帶回相對(duì)代謝率高的患者藥物治療效果可能更好。

強(qiáng)迫癥的治療方法除藥物治療，還有認(rèn)知行為療法和物理療法及神經(jīng)外科立體定向手術(shù)和深部腦刺激療法。立體定向手術(shù)包括立體定向前囊膜切開術(shù)、雙側(cè)內(nèi)囊前肢毀損術(shù)。Liu等[22]回顧分析了立體定向前囊膜切開術(shù)治療難治性強(qiáng)迫癥患者的短期和長期效果及并發(fā)癥情況，發(fā)現(xiàn)治療后FDG-PET顯示強(qiáng)迫癥患者雙側(cè)額葉和基底神經(jīng)節(jié)的葡萄糖代謝率下降。龔飛龍等[23]探討了立體定向雙側(cè)內(nèi)囊前肢毀損術(shù)治療難治性強(qiáng)迫癥的療效，術(shù)后6個(gè)月行PET掃描示眶額葉皮層、腹內(nèi)側(cè)額葉皮層、紋狀體、前扣帶回的代謝率較術(shù)前降低，而枕葉皮層代謝率較術(shù)前增加。Zuo等[24]使用PET成像評(píng)估了強(qiáng)迫癥患者的靜息腦代謝和治療后反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥患者的雙側(cè)眶額皮質(zhì)、額下回、扣帶回和雙側(cè)小腦葡萄糖代謝增加，前中部和舌側(cè)回旋代謝減少。雙側(cè)囊切開術(shù)后強(qiáng)迫癥患者雙側(cè)前額皮質(zhì)區(qū)代謝顯著減少，尤其是背側(cè)前扣帶皮層、內(nèi)側(cè)背部丘腦和尾狀核，而前中部和舌側(cè)回旋葡萄糖代謝增加。深部腦刺激(DBS)是一種無創(chuàng)的治療方法，可用于治療難治性強(qiáng)迫癥。Dougherty等[25]觀察了DBS刺激背側(cè)/腹側(cè)紋狀體治療強(qiáng)迫癥的效果，發(fā)現(xiàn)單側(cè)DBS接觸腹側(cè)紋狀體時(shí)，背側(cè)前扣帶皮層腦血流灌注顯著增加，而背側(cè)前扣帶皮層活性的增加與抑郁癥狀嚴(yán)重程度降低有關(guān)；當(dāng)DBS接觸背側(cè)紋狀體時(shí)，丘腦、紋狀體和蒼白球的腦血流灌注顯著增加。

綜上所述，強(qiáng)迫癥患者除了存在大腦環(huán)路結(jié)構(gòu)和功能異常，還存在大腦蛋白結(jié)合功能異常及大腦代謝異常，并且受治療的影響。未來還可借助PET技術(shù)探索不同亞型﹑不同藥物等對(duì)強(qiáng)迫癥大腦功能及結(jié)構(gòu)的影響。同時(shí)也應(yīng)考慮可能會(huì)影響研究結(jié)果的因素，如樣本量﹑病情嚴(yán)重度﹑起病時(shí)間﹑疾病亞型﹑治療方法和研究方法的選擇等。