孫婷 晏洪波

中國人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院皮膚科（武漢430070）

大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（bullous systemic lupus erythematosus，BSLE）是發(fā)生在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者身上的一種不常見的起皰出疹［1］。研究顯示，平均大約有75%的SLE 患者會出現(xiàn)皮膚病變，但其中只有約1%的患者會發(fā)展成為大皰性的疾病［2］。大皰可以影響到身體的任何部位，但對患者的軀干、上肢、頸部、臉部以及口腔黏膜更具傾向性，其可能出現(xiàn)在紅斑上，也可能出現(xiàn)在正常皮膚區(qū)［3］。該病的臨床診斷結(jié)果與大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）、即皰疹樣皮炎（namely dermatitis herpetiformis，NDH）和大皰性表皮松解癥（epidermolysis bullosa acquisita，EBA）極其相似，但BSLE 的其他臨床特征、組織學(xué)特征以及免疫學(xué)特征則更具多樣化，給該病的診斷提供更多可靠參考。多項案例報告顯示，BSLE 可能是SLE 的最初表現(xiàn)［4-5］。在某些情況下，BSLE 與SLE 活動的增加有關(guān)，尤其是紅斑狼瘡腎炎。因此，BSLE 的及時性診斷對后期的治療極其重要。本篇綜述著重對BSLE 的診斷手段以及藥物治療方法進行回顧，旨在為該病的診斷及治療提供準確有效的方案。

1 BSLE 的診斷

雖然BSLE 被認為是SLE 的一種變體，但BSLE 的呈現(xiàn)形式、組織學(xué)變化和免疫病理學(xué)特征與一般的皮膚紅斑狼瘡（cutaneous lupus erythematosus，CLE），如急性的、亞急性的和慢性的CLE 的臨床癥狀表現(xiàn)存在異同［6］。例如通常出現(xiàn)在BSLE 的大皰性病變也會因為強烈的炎癥發(fā)生、角質(zhì)細胞的壞死或空泡形成而出現(xiàn)在急性或亞急性的SLE中［7］。但值得注意的是，與BSLE 的大皰相比，急性或亞急性的SLE 中的大皰總是出現(xiàn)在紅斑的基部［6］。盡管BSLE的組織學(xué)變化、免疫學(xué)特征與NDH 和EBA 相似，且大多數(shù)BSLE 患者體內(nèi)存在與EBA 患者同樣的自身免疫性抗體-Ⅶ型膠原蛋白抗體，但BSLE 的其他特征則更具多樣化，這無疑有利于BSLE 準確診斷手段的建立。

1.1 臨床表現(xiàn) BSLE 通常發(fā)生于年齡在20～40 歲之間的年輕女性身上，尤其是具有非洲血統(tǒng)的女性，該病發(fā)生較為頻繁［8］。除此之外，在SLE 患者以及其他種族、年齡段，甚至男性身上也發(fā)現(xiàn)了BSLE 相關(guān)癥狀［9-10］。癥狀表現(xiàn)通常是紅斑上或正常皮膚區(qū)出現(xiàn)急性、緊繃、偶伴出血的囊泡。水皰更偏向性的發(fā)生在患者的軀干、上肢、鎖骨區(qū)、面部、頸部，甚至口腔黏膜。在膝蓋、足部和手部也有相關(guān)案例的報道［11］。與EBA 的癥狀相比，BSLE 的水皰通常不伴有炎癥發(fā)生，且在愈后不留瘢痕或栗丘疹，但會出現(xiàn)皮膚色素的衰退現(xiàn)象。而與NDH 相比，BSLE 患者同樣會出現(xiàn)瘙癢現(xiàn)象，但相對較為溫和。相比EBA 這種慢性自身免疫缺陷病，BSLE 似乎更有可能實現(xiàn)完全治愈。

1.2 組織病理學(xué)診斷 研究發(fā)現(xiàn)，BSLE 的組織病理學(xué)變化與NDH、BP 和EBA 有太多相似之處；幾乎所有的BSLE患者，皮膚表面的起皰或水腫均會伴隨大量的中性粒細胞浸潤，起皰的皮膚表層或中層的血管周圍也會出現(xiàn)炎性滲入，且大量黏蛋白沉積在網(wǎng)狀皮膚中，這一點被認為是BSLE 組織病理學(xué)的顯著特征［12］。雖然黏蛋白也會出現(xiàn)在CLE 中，但顯著的大量中性粒細胞浸潤又是CLE 所不具備的特點。相比之下，EBA 的組織病理學(xué)要更為復(fù)雜，但在經(jīng)典的表現(xiàn)形式方面，其缺少皮膚的炎性細胞浸潤［13］。而與BP 相比，BSLE 的炎性細胞浸潤僅僅存在大量的中性粒細胞，而缺乏淋巴細胞［14］。綜合上述特征，BSLE 的組織病理學(xué)雖然與NDH、EBA 和CLE 等存在共同之處，但基于自身特征的多樣化，從組織病理學(xué)角度還是可以將它們區(qū)分開。這也為BSLE 的準確診斷增加了基礎(chǔ)資料。

1.3 免疫病理學(xué)診斷 研究顯示，BSLE 的發(fā)病機制很可能與自身免疫抗體-Ⅶ型膠原蛋白抗體顯著相關(guān)，這些抗體在基底膜地帶與Ⅶ型膠原蛋白的Ⅰ型非膠原結(jié)構(gòu)域和Ⅱ型非膠原結(jié)構(gòu)域直接發(fā)生作用；Ⅶ型膠原蛋白是連接在表皮到真皮之間的錨定原纖維的主要組成成分；具體地說，NC1 直接與Ⅳ型膠原蛋白、層粘接蛋白-5 和纖維連接蛋白這些在致密板、透明板和角質(zhì)細胞間發(fā)揮重要粘接作用的蛋白相互作用［15］。除了Ⅶ型膠原蛋白抗體這種自身免疫抗體之外，MOMEN 等［12］還在BSLE 患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)層粘接蛋白-5、層粘接蛋白-6 和BP 抗原-1 等相應(yīng)自身免疫抗體的存在。因此，從理論上說，抗原決定簇的擴散是導(dǎo)致這些抗原的自身免疫性發(fā)生的原因所在。

此外，研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有類型的免疫球蛋白均在BSLE 患者的真皮和表皮連接處沉積，其中IgG 最為常見，隨后是IgA 和IgM［16］。這些抗體的沉積不僅在皮損處通過活檢被檢測出，在正常皮膚區(qū)也同樣有發(fā)現(xiàn)，但對應(yīng)的補體僅僅在病灶處組織被檢測出。因此，從理論上便可說明，抗體介導(dǎo)的補體激活是BSLE 患者大皰形成的主要原因。為了證明Ⅶ型膠原蛋白的自身免疫抗體是BSLE 發(fā)病的起因，GRABELL 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，來自BSLE 患者血清的Ⅶ型膠原蛋白抗體在體外會造成正常人皮膚的皮下層分裂。并且，這一結(jié)論在EBA 的相關(guān)模型中也同樣得到了驗證［18］。這便暗示了BSLE 和EBA 免疫病理間的相似性，使得區(qū)分它們變得愈發(fā)困難。然而，BSLE 和EBA 患者體內(nèi)IgG 類抗體的濃度差異性可作為區(qū)分二者的標準。研究顯示，BSLE 患者體內(nèi)出現(xiàn)大量的IgG2 和IgG3 的沉積，而IgG1 和IgG4 對EBA 的診斷則更具參考性［19］。因此，BSLE的免疫病理學(xué)特點可作為該病診斷的參照標準之一。

1.4 免疫熒光和免疫電子顯微鏡法診斷 BSLE 典型的免疫病理學(xué)特征（自身免疫抗體沉積沿真皮和表皮連接處排列）還可以通過直接免疫熒光染色和免疫電子顯微鏡法檢測。如前所述，抗體IgG、IgA、IgM 和相關(guān)補體元件通常會在BSLE 患者的真皮和表皮連接處被檢測到，一般呈顆粒狀或線性排列［20］。該法區(qū)別BSLE 與DH、BP 和EBA 的標準主要是根據(jù)標志蛋白類型、濃度以及所處位置的不同。例如，DH 患者的IgA 主要分布在真皮乳頭層，而BSLE 患者IgA 主要分布在真皮和表皮連接處；EBA 患者IgA 和IgM量較BSLE 患者要少；而BP 患者與BSLE 患者相比，僅存在IgG 和C3 蛋白，而缺少IgA 和IgM 的表達［21-22］。因此，通過直接的免疫熒光染色和免疫電子顯微鏡法同樣可以區(qū)分BSLE 與DH、BP 和EBA 等，從而達到正確診斷的目的。

1.5 ELISA 法診斷 就像BSLE 的許多方面一樣，BSLE 患者和他們擁有的自身免疫性抗體之間存在顯著的異質(zhì)性。然而，通過免疫印跡法可以發(fā)現(xiàn)，來自BSLE 和EBA 患者的大多數(shù)血清具有與Ⅶ型膠原蛋白相似的145 kD 和290 kD 的自身免疫抗體譜［23］。這便難以將二者分開，新的檢測手段必須使得BSLE 的診斷更快、更準確。而ELISA測定法是利用Ⅶ型膠原蛋白的I 型非膠原結(jié)構(gòu)域和II 型非膠原結(jié)構(gòu)域的表位抗原檢測存在于患者血清中Ⅶ型膠原蛋白的循環(huán)性抗體。除此之外，用ELISA 測定法對IgG 自身抗體進行亞類分析可以顯示出BSLE 和EBA 之間的差異。例如由KOMOROWSKI 等［24］改進的ELISA 檢測方法顯示，僅有37.7%的EBA 患者血清中存在IgG3 的存在。相反，通過此法，在BSLE 患者血清中卻能檢測到大量IgG2和IgG3 的表達。這與之前的結(jié)論（EBA 患者血清中存在大量IgG1 和IgG4 的表達，而BSLE 患者血清中存在大量IgG2 和IgG3 的表達）是一致的［19］。研究者高啟健等［25］采用ELISA 和線性免疫印跡技術(shù)檢測患者血清中的抗核抗體，評價和比較兩種方法輔助診斷SLE 的性能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種方法在SLE 中的診斷性能差異無統(tǒng)計學(xué)意義，聯(lián)合應(yīng)用兩種檢測方法具有重要的應(yīng)用價值。這一結(jié)論在今后對BSLE 的診斷中同樣具有積極的指導(dǎo)作用。

2 BSLE 的藥物治療

雖然BSLE 會表現(xiàn)出與SLE 相關(guān)的癥狀，但起皰出疹與SLE 的系統(tǒng)病變并不存在一致性。此外，通常用于治療SLE 的治療方法也不適用于BSLE［2］。例如在一些案例中，在傳統(tǒng)的皮質(zhì)固醇類藥物的治療下，BSLE 的出疹會變得更加嚴重，起到了適得其反的作用［26］。而氨苯砜的治療對大多數(shù)BSLE 患者都顯現(xiàn)出良好的效果，甚至是微小的劑量都會出現(xiàn)明顯的治療效果，但其毒性作用需要考慮［27］。除此之外，臨床上其他藥物，如多種免疫抑制劑或生物制劑也對BSLE 的治療有一定效果。下面便對臨床上針對該病的主要藥物治療方法進行綜述。

2.1 氨苯砜 氨苯砜是一種在治療麻風(fēng)病上有顯著療效的藥物。除此外，氨苯砜還能有效控制皮膚出疹癥狀。例如在NDH 和EBA 中，這些出疹伴隨大量的中性粒細胞浸潤，推測氨苯砜抑炎作用的機制為抑制中性粒細胞的活性和補體的激活［28］。雖然起皰出疹被認為是SLE 疾病的活動指數(shù)之一，但BSLE 的起皰出疹并不總是與SLE 病情的加劇相關(guān)聯(lián)。因此，傳統(tǒng)治療SLE 的皮質(zhì)類固醇藥物對BSLE 患者并無顯著改善作用。由于與NDH 有相似的組織病理學(xué)特征，BSLE 患者通常在出疹爆發(fā)時服用氨苯砜2 mg/（kg·d），并出現(xiàn)了顯著改善。然而出疹狀況的改善與BSLE 患者系統(tǒng)性表現(xiàn)的改善并無太大關(guān)聯(lián)，氨苯砜也僅僅是對SLE 患者的出疹這一病癥有顯著療效［29］。值得注意到是，在某些案例中，氨苯砜并沒有改善BSLE 患者的起皰出疹，甚至有惡化的趨勢。例如，有關(guān)BSLE 患者的報道顯示，這些患者起初出現(xiàn)臨床上類似于多形性紅斑的病變，通過氨苯砜的治療后病情卻惡化。另外，懷孕的BSLE 患者不適合用此藥治療，氨苯砜的使用會出現(xiàn)溶血、肝、腎毒性等副作用［26］。因此，氨苯砜的臨床使用要嚴格監(jiān)測其毒性，合理規(guī)范使用才能發(fā)揮其最大功效。

2.2 皮質(zhì)類固醇藥物 皮質(zhì)類固醇藥物通常是被用于治療或緩解SLE 患者臨床癥狀的主要藥物。該藥物外用對SLE 患者的皮膚有很大改善。而該藥物的治療對大皰性的SLE 患者常常無效。甚至對某些SLE 患者而言，使用皮質(zhì)類固醇藥物會爆發(fā)出疹［30］。對于一些出現(xiàn)皮膚水皰性皮損的懷孕SLE 患者，在避免使用氨苯砜的情況下，大劑量的皮質(zhì)類固醇藥物卻起到了滿意的療效［31］。鑒于氨苯砜的臨床毒性作用，對于BSLE 患者而言，強的松（腎上腺皮質(zhì)激素）的單獨使用或者聯(lián)合小劑量的氨苯砜使用可以作為治療的一種選擇。這些研究顯示，當BSLE 患者對其他藥物沒有反應(yīng)或者不適合時，皮質(zhì)類固醇藥物可以作為一種替代藥物進行使用治療。

2.3 抗體類藥物 生物制劑，例如英利昔單抗、利妥昔單抗、阿那白滯素等已經(jīng)被證明在治療多種疾病，包括各種風(fēng)濕病、腸胃病和皮膚病等有顯著作用［32］。眾所周知，B細胞分泌的自身免疫性抗體在SLE 的發(fā)病機制上占主導(dǎo)地位。因此，采用B 細胞消耗療法治療SLE 已成為一種新穎、有前途的方法［33］。近些年，研究最多的是利妥昔單抗，它是一種能與不成熟的記憶性B 細胞抗原CD20 發(fā)生反應(yīng)的嵌合型單抗，并且已經(jīng)被允許用于SLE 的治療［34］。但臨床上利妥昔單抗被用于治療BSLE 的報道還十分罕見，僅有的報道顯示，接受了免疫抑制劑和皮質(zhì)類固醇藥物的治療后皮膚癥狀無顯著改善的BSLE 患者，采用靜脈注射利妥昔單抗，他們的皮膚病變在首次注射10 d 后有顯著緩解，在第2 次注射15 d 后，皮膚病變情況消失［35］。這一結(jié)果顯示，利妥昔單抗在治療難治性BSLE 上存在很大的潛力，生物制劑類藥物是今后研究治療BSLE 藥物的重點。

2.4 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤是一種公認的治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的有效藥［36］。經(jīng)證實，少許對常規(guī)藥物治療無效的BSLE 患者通過甲氨蝶呤的治療卻有較好的反應(yīng)。此外，對41 例隨機抽選的SLE 患者進行雙盲實驗發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤對患者皮膚病變的控制率達到71%，顯著高于采用強的松治療的44%控制率［37］。另有研究［38］顯示，甲氨蝶呤的單獨使用能顯著解決SLE 患者的皮損問題，受試者是一位40歲的女性SLE 患者，該患者皮膚的陽光暴露區(qū)伴隨著大量的起皰出疹，在許多藥物治療無效的情況下，甲氨蝶呤的持續(xù)使用迅速、完整地解決了患者的皮損問題，且未發(fā)現(xiàn)副作用。由于BSLE 患者的癥狀與SLE 患者的皮損情況有一定相關(guān)性，因此，甲氨蝶呤有望成為替代氨苯砜治療BSLE 患者皮損狀況的有效藥物，但目前研究較少，仍需進一步臨床試驗驗證。

3 結(jié)語

BSLE 是一種多樣化的疾病，必須重視每一位患者的起皰出疹情況，尤其是有SLE 病史的患者。盡管二者有太多相似性，但該病在臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)特征上還是不同于狼瘡患者常見的皮膚病表現(xiàn)。診斷方法上，組織病理學(xué)、免疫病理學(xué)、免疫熒光和ELISA 等方法的單獨或聯(lián)合使用均可達到有效確診的目的，其中ELISA 法快速、準確，值得臨床廣泛應(yīng)用。目前，對于BSLE 患者的治療多基于對SLE 的研究，又因BSLE 患者表現(xiàn)癥狀的特殊性，尚未發(fā)現(xiàn)針對BSLE 的特效藥物。傳統(tǒng)治療SLE 的皮質(zhì)類固醇藥物僅對少數(shù)BSLE 患者有效。氨苯砜對BSLE 的癥狀改善雖有效，但其毒性作用較大，不易把控，臨床使用前需針對患者情況謹慎用藥。雖有研究證實甲氨蝶呤可解決SLE患者的皮損狀況，但對于BSLE 患者的研究報道較少，需進一步驗證其療效。生物制劑類藥物，例如利妥昔單抗在BSLE 的治療上有顯著效果，且副作用小，為今后研究治療BSLE 的重點，潛力巨大。因此，高效、準確的診斷是治療BSLE 的前提，有效、規(guī)范的藥物使用是治療BSLE 的核心，二者有機結(jié)合，將為全面提高BSLE 疾病診治的總體水平提供理論依據(jù)。