孫桂麗，鄧志杰，黃麗嬋，趙冉冉，盧連，黃曉鈴

(南寧市第二人民醫(yī)院，南寧530031)

超重/肥胖是一種以體內脂肪堆積過多和(或)分布異常、體質量增加為主要特征的慢性代謝性疾病。目前在全球范圍內，超重和肥胖的患病率正逐年上升[1]。超重/肥胖是心腦血管疾病、2型糖尿病、癌癥等慢性非傳染性疾病的獨立危險因素，極大加重了醫(yī)療負擔。因此，針對超重/肥胖機制及防治方法的研究已成為世界各國學者和政府關注的重點。傳統(tǒng)減重的方法主要為持續(xù)限能量飲食(CR)和體育運動，而這兩種方法的減重效果并不是十分理想，主要原因是患者難以堅持。間歇性斷食(IF)又稱輕斷食，是一種正常能量和能量限制(或完全禁食)交替進行的膳食模式[2]，是現(xiàn)在比較流行的減重方法。IF可大致分為時間限制斷食(TRF)、隔天斷食(ADF)和周期性斷食(PF)三大類，除此以外還有一些宗教相關的斷食模式，如伊斯蘭教的齋月斷食、佛教的過午不食等。與CR相比，IF不需要每天嚴格限制飲食，較容易堅持，減重效果也比較明顯。

1 IF的種類及其減重作用

1.1 隔天斷食 ADF是一種一天禁食(或低能量飲食，能量攝入通常為正常所需的20%～25%)與一天正常飲食(或能量攝入為正常所需的125%～150%)交替進行的飲食模式，也是目前研究最多的斷食方式。在大部分文獻報道中，ADF的干預時間通常為8周～6個月。大部分情況下，ADF能有效降低超重/肥胖個體的體質量、體脂含量(包括內臟脂肪)以及血脂(包括血清TG和TC)，減少血清小顆粒LDL含量和糖基化終產物esRAGE的形成；而ADF對血糖和血清胰島素水平的影響未能得到比較統(tǒng)一的結果。有些研究發(fā)現(xiàn)ADF能降低血糖和血清胰島素濃度，有些則發(fā)現(xiàn)對血糖無影響，原因可能與血糖測定的時間點有關。有學者調整了ADF斷食日食物的脂肪比例，發(fā)現(xiàn)高脂(45%脂肪)和低脂(25%脂肪)ADF均能改善體質量、降低體脂量和血脂，二者作用效果無顯著差異[3]。然而ADF在有效減重的同時也降低了體脂含量。另外，與CR相比，ADF的減重效果沒有呈現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，二者對體質量、體脂、去脂體質量、血脂、血糖的影響也沒有明顯差別。雖然ADF的減重效果不優(yōu)于CR，但CR長期低能量攝入會降低實施者的依從性，而ADF非持續(xù)的限能量則提供了長期堅持的可能性。ADF可作為備選的減重膳食方式，但其確切作用效果仍需進一步研究，尤其在個體依從性、各類代謝相關激素的變化以及長遠影響仍需更多的數(shù)據(jù)支持。

1.2 周期性斷食 PF是指一周內1～2 d低能量飲食，其余幾天正常飲食。5∶2輕斷食是PF中最典型的斷食方式，通常為一周內5 d正常能量攝入，連續(xù)或非連續(xù)的2 d能量攝入減少為正常所需的1/4～1/3。常見的5∶2輕斷食干預時間為12周～6個月，經過干預后能明顯降低體質量、體脂、TC、TG和血清胰島素水平[4]，對血清LDL-C和HDL-C濃度的影響則不大。雖然5∶2輕斷食對血清LDL總濃度的影響小，但能降低小顆粒LDL的比例，而小顆粒LDL是心血管疾病發(fā)生的危險因子。與ADF類似，5∶2輕斷食在也降低了去脂體質量。有文獻報道，5∶2輕斷食除了能改善超重/肥胖2型糖尿病患者的體質量和體脂以外，也能減少降糖藥物的使用，但增加了低血糖發(fā)生的風險[4]。另外，5∶2輕斷食對體質量、體脂、血脂、血糖的改善效果與CR相似，但2天斷食的饑餓感強于CR[5]。盡管如此，相較于CR和ADF，5∶2輕斷食減少了饑餓的頻率，提高了實施者長期堅持的可能性。就目前而言，5∶2輕斷食的研究文獻仍較少，其確切作用及方案的優(yōu)化(尤其是2個斷食日內饑餓感的緩解)仍需要進一步探索。從理論上來說，若能保證良好的減重效果，5∶2輕斷食將會是最好的減重方法之一。

1.3 時間限制斷食 TRF是指一天之內在特定的時間段內(通常為8～12 h)限制能量攝入或禁食，其余時間無能量攝入限制。目前關于TRF的人群研究較少，而動物研究較多。在Stote等學者的研究中，體質量正常的中年男性每天的進食時間段為16:00～20:00，其余時間禁食，8周后與每天3餐正常飲食相比，體質量、體脂和TC均有所下降，然而TG、LDL-C、HDL-C則上升，且饑餓感強烈[6]。有學者對體質量正常的年輕男性實施TRF，禁食時間段為19:00～6:00，2周后與正常飲食相比，體質量也有所下降[7]。而在另一項研究中，晚餐后禁食至次日午餐(即不吃早餐)的肥胖成人2周后與三餐正常相比，體質量并沒有明顯差異[8]。這提示TRF不同禁食時間段對減重的效果可能會產生不同影響，但基于目前的研究尚不能得出明確的結論。而在嚙齒類動物研究中，TRF往往能有效降低實驗動物的體質量、體脂、血糖，改善胰島素抵抗。因此，TRF對人的減重作用仍需進一步探討。

1.4 宗教相關斷食 由于精神信仰的差異，不同的宗教也有不同的斷食方法，其中研究較多、比較有代表性的宗教斷食方式為伊斯蘭教的齋月斷食。齋月禁食要求教徒在齋月期間(為期1個月)的日出到日落時間段內禁食、禁飲、禁止吸煙，在日落后到日出前可以正常進食，教徒通常在日落后及日出前各吃一餐。目前關于齋月斷食的研究大部分為觀察性研究，相關已發(fā)表的Meta分析表明，齋月斷食顯著降低教徒的體質量、空腹血糖和血清LDL[9]。也有文獻報道，齋月斷食能降低血脂(TC、TG)、炎癥相關因子(CRP、IL-6、TNF-α)和糖化血紅蛋白(HbA1c)[10]。嚴格來說，齋月斷食是TRF的一種形式，雖然許多文獻報道其對相關代謝指標具有改善作用，但這種膳食模式與正常人的生活規(guī)律不相符，在推廣應用上具有一定的難度。另外，其他宗教相關的斷食也被報道具有一定的減輕體質量、減少冠狀動脈狹窄和2型糖尿病發(fā)生風險的作用，但總體研究較少。宗教相關的斷食方法由于與宗教文化與信仰的關系密切，不利于在實際中的推廣應用，但可為IF方法的優(yōu)化提供思路。

2 IF的減重機制

2.1 代謝轉換 在IF的禁食期間，肝糖原開始消耗，為機體供給能量；當肝糖原消耗殆盡后，脂肪組織分解加快，產生甘油和脂肪酸，機體此時優(yōu)先使用脂類物質作為能量來源，發(fā)生代謝轉換。代謝轉換一般在禁食12～36 h后開始出現(xiàn)，代謝轉換出現(xiàn)的快慢取決于禁食前肝糖原的儲存量以及禁食期間的基礎代謝率和運動量。脂肪組織分解出來的脂肪酸轉運到肝細胞經β-氧化生成β-羥基丁酸和乙酰乙酸鹽等酮體，隨后被大量轉運到肌肉、神經等具有高代謝活性的組織細胞內，通過三羧酸循環(huán)生成ATP供給能量。

在分子機制方面，IF可激活肝細胞SIRT1，SIRT1進而活化PPAR-α，促進線粒體對脂肪酸的β-氧化。除此以外，SIRT1可與FGT21產生交互作用，誘導酮體生成，抑制肝脂肪變性，調控能量代謝[11]。然而對小鼠進行SIRT1基因過表達并沒有增強ADF的降脂減重作用，提示IF可能還通過其他的調節(jié)通路起代謝轉換的作用[12]。有研究報道，線粒體SIRT3在禁食期間對脂肪酸氧化和酮體生成具有十分重要的作用，其可直接調節(jié)乙酰輔酶A合成酶2、長鏈?；o酶A脫氫酶、鳥氨酸甲?；D移酶、線粒體電子傳遞鏈復合體1亞基等代謝轉換相關酶的乙酰化狀態(tài)和活性。SIRT3可對β-羥基丁酸的限速酶——線粒體3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合成酶2起脫乙酰作用，有利于肝細胞的酮體的生成。缺乏SIRT3基因的小鼠在禁食期間表現(xiàn)出脂肪酸氧化能力受損、ATP合成減少、對寒冷不耐受的特征。

肌肉是禁食期間利用酮體的主要器官之一，然而關于IF對肌肉影響的研究仍較少。目前研究表明，IF和有氧運動有類似的分子應答：可通過Ca2+相關通路及AMP/ATP比值的升高刺激肌肉線粒體的生成——肌肉細胞內Ca2+濃度升高可激活鈣調蛋白依賴的蛋白激酶Ⅳ，進而激活轉錄因子CREB；AMP/ATP比值的升高可激活AMPK，CREB和AMPK可上調PGC-1α的表達，而PGC-1α是調節(jié)線粒體生成相關蛋白轉錄的主要調節(jié)因子，可促進肌細胞內線粒體的生成。與肝細胞類似，IF可誘導肌肉細胞SIRT3的表達，在SIRT3基因敲除小鼠肌細胞內，發(fā)現(xiàn)AMPK和CREB的活性降低，并且PGC-1α的表達也下降。SIRT3也通過去乙?；凹せ頢OD2，保護肌肉細胞，減少氧化應激[13]。一些研究表明TRF和ADF飲食可維持實驗動物肌肉質量，而這一作用可能與飼喂前2～3 h動物活動增多有關[14]。

2.2 調節(jié)腸道菌群 腸道菌群是定植在消化道黏膜表面的一類微生物。人體內腸道菌群的質量雖然只有1～2 kg，但其基因總量達300萬，約為人類固有基因數(shù)量的100多倍。腸道菌群與宿主共生互作，是宿主病理和生理的關鍵調節(jié)因子，并且在健康和疾病中發(fā)揮著至關重要的作用。腸道菌群通過分解消化道內的食物成分產生大量代謝物質，這些代謝物質被消化道吸收進入血液循環(huán)發(fā)揮眾多生理和病理作用，如腸道菌群發(fā)酵分解膳食纖維產生的丁酸鹽可被結腸細胞作為能量來源，提高腸黏膜屏障功能，降低氧化應激和炎癥損傷，預防癌變[31]；相反，腸道中的革蘭陰性菌分泌的脂多糖可誘發(fā)炎癥、胰島素抵抗和肥胖[15]。

超重/肥胖個體與體質量正常的健康個體腸道菌群的構成呈現(xiàn)出明顯的差異性。許多研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人群的腸道菌群多樣性下降，具體表現(xiàn)為擬桿菌門細菌的種類下降，厚壁菌門細菌的種類上升[16]。腸道菌群的構成受遺傳、環(huán)境和營養(yǎng)等因素影響，其中長期的膳食模式對腸道菌群影響最大。西方膳食模式——低膳食纖維、高脂肪攝入會降低腸道菌群多樣性，而以低糖、低脂、高膳食纖維為特點的膳食模式可增加腸道菌群的多樣性。

目前有研究表明，ADF可通過改變小鼠腸道菌群的組成，選擇性地促進腹股溝白色脂肪組織褐色化，并且上調脂肪組織Ucp1基因的表達，誘導非顫抖產熱，提高核心體溫及能量消耗；另外，ADF也促進白色脂肪組織Mct1基因的表達。Mct1是醋酸鹽和乳酸鹽的轉運體，可升高外周循環(huán)中的醋酸鹽和乳酸鹽濃度，這在一定程度上也促進了脂肪組織的褐色化[17]。這與經典的脂肪褐色化途徑——激活FGF21和β3腎上腺素能受體相關通路有所不同。另外，IF也改變了原有的不良膳食結構，對腸道菌群的構成產生良性影響。

2.3 適應生理節(jié)律 經過漫長的進化，人體各種生理活動會隨著晝夜更替而改變，這種節(jié)律性的生理變化均受生物鐘的調控。生物鐘的存在使人的各種活動行為限制在適宜的時間內，如白天工作、晚上睡覺。在中樞神經系統(tǒng)，生物鐘主要位于下丘腦視上核，其主要受光刺激和暗刺激的影響。一些外周器官也同樣具有生物鐘的作用，如肝臟、胃腸道、脂肪組織、骨骼肌等。這些外周生物鐘也因外界因素而影響，如肝臟代謝受進食行為影響。越來越多的研究表明，活動行為可破壞機體的晝夜節(jié)律，晝夜節(jié)律的破壞會對機體產生不利影響，如倒班工作會增加心血管疾病和癌癥的發(fā)生風險、深夜進食(夜宵)會擾亂能量代謝等[18]。

人體白天和黑夜的內分泌代謝規(guī)律有所不同：白天肝臟對糖原、膽固醇和膽汁酸的合成增強，胰腺分泌胰島素增多，胰島素敏感性較高；晚上肝臟糖異生作用增強，肝糖原分解，胰腺分泌胰高血糖素，胰島素敏感性下降。因此夜間進食后血糖容易升高[19]。部分超重和肥胖個體存在能量攝入過多、夜間加餐等不合理的飲食習慣，長期下去會增加2型糖尿病的發(fā)生風險。IF可減少能量攝入，使進食習慣與機體內分泌代謝節(jié)律相適應，改善代謝異常狀況，降低體脂[20]。

2.4 其他機制 腸道通透性升高可誘發(fā)內毒素血癥，進而引起系統(tǒng)性炎癥，促進肥胖，IF人為地延長了禁食時間，降低腸道通透性，改善內毒素血癥及系統(tǒng)性炎癥。IF提高了熱休克蛋白HSP70水平，減輕胰島素抵抗和糖耐量異常。另外，IF也可升高人體及實驗動物脂聯(lián)素水平。脂聯(lián)素促進機體從糖代謝轉變?yōu)橹x，改善胰島素抵抗。

3 IF減重存在的問題及發(fā)展方向

目前的研究證明，不同類型的IF方式均具有一定的改善超重和肥胖的效果，但仍存在以下問題需要解決：如何在保證減重效果的前提下減少斷食日的饑餓感；如何在達到減重目的的同時維持瘦體質量的質量；如何在進行IF的同時確保充足的營養(yǎng)攝入；如何為超重/肥胖患者選擇合適的IF方案；如何確定各種斷食方式的適用范圍；IF方案要持續(xù)多長時間。隨著精準醫(yī)學概念的不斷深化，超重/肥胖的干預也需要“私人定制”。IF模式為我們提供了一種可行的減重思路，但并不是治療肥胖問題的“唯一答案”。在未來，我們也許可以將IF與其他膳食模式(如高蛋白膳食模式)聯(lián)用，結合運動、心理干預，個性化補充營養(yǎng)素、益生菌及其他食物活性成分，使減重效果最優(yōu)化的同時保證機體健康。目前各個醫(yī)學基礎學科蓬勃發(fā)展，基因組學、蛋白組學、代謝組學等技術日新月異，相信在不久的將來，超重/肥胖問題能夠擁有良好的解決方案。