陳雅卓，翟亞玲，張惠雅，高靜歌，姚星辰，盛曉笑，王新念，程根陽

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450052)

IgA腎病(IgAN)是1968年由法國學(xué)者Berger等[1]首先提出，主要表現(xiàn)為腎小球系膜區(qū)域IgA伴補體C3沉積，也稱為Berger病。該病現(xiàn)已成為世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病之一，20%～30%的患者于發(fā)病10～20年可最終發(fā)展為終末期腎臟疾病[2]，給家庭和社會帶來沉重的負擔(dān)，提示IgAN研究的重要性。腎活檢是診斷和評估IgAN患者疾病活動和預(yù)后的金標準，但是，在IgAN患者長期的治療過程中，由于手術(shù)風(fēng)險及醫(yī)療保險范圍的限制，很難實施重復(fù)腎臟活檢。探尋無創(chuàng)、簡單可靠的生物標記物已是近年臨床研究的熱點。目前IgAN的發(fā)病機制尚不完全清楚，普遍認可的IgAN損傷機制是“四重打擊學(xué)說”[3]。由于遺傳或環(huán)境等因素產(chǎn)生Gd-IgA1，繼而誘發(fā)自體產(chǎn)生特異性IgG抗體，該抗體作用于Gd-IgA1鉸鏈區(qū)形成IgA-IgG免疫復(fù)合物，沉積于腎小球系膜區(qū)，進而誘發(fā)“瀑布式”炎癥反應(yīng),最終造成了腎臟的損傷。基于此學(xué)說目前許多研究[4]已證實血清Gd-IgA1可作為預(yù)測IgAN患者預(yù)后的生物標記物。由于血清Gd-IgA1檢測難度大且費用高，尚未推廣至經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)或基層單位應(yīng)用。筆者希望在臨床上尋找到一種可替代血清Gd-IgA1的生物標記物。血清IgA商業(yè)化試劑盒相對便宜且檢測技術(shù)要求低，在臨床上能普及的地區(qū)更廣。本研究用臨床上容易獲得的血清IgA水平，通過淋巴細胞校正，探索不同血清IgA/淋巴細胞水平IgAN患者的臨床病理特征、療效與預(yù)后。本研究旨在探討血清IgA/淋巴細胞水平對IgAN的臨床價值，為臨床提供新的視角?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年12月1日～2018年10月1日在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科住院的144例原發(fā)性IgAN患者，所有患者經(jīng)腎活檢組織病理確診為IgA腎病。排除標準：非IgAN，如膜性腎病、狼瘡性腎炎、膜增生性腎小球腎炎等；繼發(fā)性IgAN，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、慢性乙型病毒性肝炎等；腎小球數(shù)<10個；臨床資料不完整。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有患者知情同意。

1.2 血清IgA/淋巴細胞測算及相關(guān)實驗室指標檢測 收集以上144例符合標準的原發(fā)性IgAN患者的一般資料及實驗室數(shù)據(jù)，主要包括性別、年齡、血壓、淋巴細胞計數(shù)、血紅蛋白(Hb)、血肌酐(Scr)、血尿酸(UA)、血尿素氮(BUN)、血清白蛋白(Alb)、膽固醇、甘油三酯、24 h尿蛋白定量、血清免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)、血清補體C3、血清補體C4、尿檢紅細胞計數(shù)等。計算血清IgA/淋巴細胞，以其中位數(shù)將所有患者分為高血清IgA/淋巴細胞者、低血清IgA/淋巴細胞者。

1.3 病理觀察及判斷標準 所有患者的腎活檢病理切片均行光鏡、免疫組化、電鏡檢查。結(jié)果由2位病理醫(yī)師獨立診斷并進行病理評分，結(jié)果不一致時再由一位高級腎臟病理醫(yī)師審核，最終以高級腎臟病理醫(yī)師評分為準。對病理結(jié)果進行新牛津分型(MEST-C)[5]。免疫組化中將除IgG外其余免疫熒光染色強度<+定為0；染色強度+定為1；染色強度++定為2；染色強度≥+++定為3；IgG免疫熒光染色強度<+定為0；+定為1；>+定為2。腎小動脈損傷程度:0代表未見明顯病變；1代表單純血管壁增厚；2代表血管壁增厚且伴其他病變。

1.4 療效及預(yù)后判斷 回顧性收集隨訪3個月及以上所有患者資料，根據(jù)患者尿蛋白[5]轉(zhuǎn)歸情況將治療效果分為無效[治療3個月后尿蛋白定量>3.5 g/24 h(或T/Cr較基線下降<50%)]、部分緩解組[治療3個月后尿蛋白定量≤3.5 g/24 h，或較基線下降≥50%(或T/Cr較基線值下降≥50%)]、完全緩解[治療3個月后尿蛋白定量≤0.5 g/24 h(或T/Cr≤0.2 g)]。腎小球濾過率(eGFR)計算公式采用2012年KDIGO指南推薦的EPI公式評估。滿足以下任意一項即為達到終點事件[6]：①進入ESRD或者死亡、腎移植；②血肌酐翻倍；③eGFR較基線值降低30%。

2 結(jié)果

144例原發(fā)性IgAN患者血清IgA/淋巴細胞為0.963(0.201,1.656)，高血清IgA/淋巴細胞者72例、低血清IgA/淋巴細胞者72例。

2.1 不同血清IgA/淋巴細胞者臨床病理特征比較 與低血清IgA/淋巴細胞水平者比較，高血清IgA/淋巴細胞者血清補體C4、24 h尿蛋白定量低(P均<0.05)，血清IgA水平高(P<0.05)，但兩者其他指標比較未見明顯差異，見表1。

表1 不同血清IgA/淋巴細胞水平IgAN者的一般資料及實驗室指標比較

2.2 不同血清IgA/淋巴細胞者病理檢查結(jié)果比較 不同血清IgA/淋巴細胞者新牛津分型未見統(tǒng)計學(xué)差異。在病理沉積上，免疫球蛋白或者補體的陽性率均以IgA及C3為主，高血清IgA/淋巴細胞者血清IgG和C3的沉積率均高于低血清IgA/淋巴細胞者(P均<0.05)，但IgA和IgM沉積未見統(tǒng)計學(xué)差異。兩者腎小動脈損傷均以血管壁增厚且伴其他病變?yōu)橹鳎急壤s為50%。見表2。

2.3 不同血清IgA/淋巴細胞IgAN者預(yù)后比較 高血清IgA/淋巴細胞者治療采用激素或免疫抑制劑55例、ACEI或ARB 39例，低血清IgA/淋巴細胞者分別為58、41例，兩者比較未見統(tǒng)計學(xué)差異。所有患者完成3個月及以上的隨訪，其中高血清IgA/淋巴細胞者達到終點10例，低血清IgA/淋巴細胞者達到終點8例，兩者預(yù)后無統(tǒng)計學(xué)差異。高血清IgA/淋巴細胞者治療無效、部分緩解、完全緩解分別為21、18、33例，低血清IgA/淋巴細胞者分別為28、23、21例，兩者相比P=0.060。

3 討論

IgAN是目前最常見的原發(fā)性腎小球疾病之一，同時該病作為一個異質(zhì)性明顯的疾病，其進展及預(yù)后差別巨大，其中部分原因是診斷延遲。我國作為IgAN的發(fā)病大國[7]，尋找新生物標記物的重要性不言而喻。因空腹抽血時，血清IgA水平存在一定的差異，本研究運用淋巴細胞校正血清IgA，并收集144例經(jīng)皮腎臟穿刺活檢術(shù)確診為原發(fā)性IgAN患者的資料，研究不同血清IgA/淋巴細胞IgAN患者的臨床病理特征、療效及預(yù)后。結(jié)果表明，與低血清IgA/淋巴細胞者比較，高血清IgA/淋巴細胞者的血清補體C4、24 h尿蛋白定量顯著降低。高血清IgA/淋巴細胞者的血清補體C4更低，可能與IgAN常繼發(fā)于上呼吸道感染、胃腸炎等誘因有關(guān)，導(dǎo)致血清補體C4消耗過多。Roos等[8]報道證實，C4介導(dǎo)凝集素途徑參與IgAN的發(fā)生發(fā)展，且腎小球中凝集素途徑的激活與IgAN的腎臟病變嚴重性呈正相關(guān)性，提示高血清IgA/淋巴細胞者的腎臟病變更重。從既往的研究[9]中也可見到不同的結(jié)果，并證實24 h尿蛋白定量與IgAN病變程度密切相關(guān)。保莉等[10]的研究與本研究結(jié)果相似，其結(jié)果顯示，血清IgA升高組24 h尿蛋白定量顯著少于血清IgA正常組,更證實了本研究結(jié)果的可靠性。IgAN通常為慢性病程，而蛋白尿可來自急性和慢性病變，很難分辨出蛋白尿是否來源于急性腎小球炎性病變(例如細胞新月或壞死的硬化性腎小球)，因此蛋白尿的疾病活動性評估受到限制。同時有研究認為在臨床中使用動態(tài)24 h蛋白尿定量水平來評估IgAN的進展及預(yù)后更為準確[11]，也提示單次24 h尿蛋白定量具有一定的局限性。

在病理表現(xiàn)上，本研究結(jié)果顯示高、低血清IgA/淋巴細胞者校正后的血清IgA與病理IgA沉積無關(guān)。既往研究證實血清IgA和Gd-IgA1均與IgA沉積無關(guān)[12]。本研究發(fā)現(xiàn),高血清IgA/淋巴細胞者的IgG和C3的沉積率顯著高于低血清IgA/淋巴細胞者，這可能與高水平血清IgA所形成的免疫球蛋白及補體活化的程度更重有關(guān)。Floege等[13]發(fā)現(xiàn)，Gd-IgA1與特異性IgG抗體形成IgA-IgG免疫復(fù)合物，沉積于腎小球系膜區(qū)引起腎臟損傷，并推測IgA-IgG免疫復(fù)合物沉積的強度可以決定腎小球IgG沉積的存在與否。Shin等[14]研究也認為，腎小球系膜IgG沉積與疾病的嚴重程度相關(guān)。補體系統(tǒng)的活化在IgAN發(fā)生發(fā)展中起重要作用[15]，腎小球上皮細胞、系膜細胞和腎小管細胞都能合成相關(guān)補體成分，而腎小管細胞又是多種補體最主要的合成部位，補體激活的3種途徑(經(jīng)典途徑、旁路途徑和甘露糖凝集素途徑)活化后都需激活C3從而啟動級聯(lián)反應(yīng)，最終形成對腎組織造成損傷的膜攻擊復(fù)合物C5b-9。同時有報道稱IgAN患者C3沉積越多，其腎臟病變越嚴重[16]，在臨床上13.0%～26.6%的原發(fā)性IgAN患者存在低血清C3的情況[17]。Komatsu等[18]發(fā)現(xiàn)，系膜C3沉積與IgG共沉積和嚴重的組織學(xué)損傷密切相關(guān)。IgAN新牛津分型[5]的5種病變?yōu)樘囟ǖ牟±韺W(xué)特征，被認為是IgAN進展的獨立預(yù)測因子，反映了腎臟病變的程度。在本研究中，高血清IgA/淋巴細胞者T評分更高，病理改變上有一定趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，該結(jié)果陰性可能與混雜因素的存在和有限的樣本量相關(guān)。因此，我們認為高血清IgA/淋巴細胞者腎臟病理改變更重。

此外，本研究根據(jù)治療效果和預(yù)后進行比較，發(fā)現(xiàn)高、低血清IgA/淋巴細胞者無效、部分緩解及完全緩解的占比沒有統(tǒng)計學(xué)差異。這可能與缺乏大規(guī)模隨機對照試驗、各項混雜因素的存在、疾病本身具有的異質(zhì)性及個體差異性相關(guān)。

本研究存在一定的局限性，首先本研究為回顧性研究，在病例的選擇上可能存在偏倚，缺乏大樣本的臨床前瞻性研究來探索不同血清IgA/淋巴細胞IgAN患者的自然變化規(guī)律；其次患者平均隨訪時間相對較短，達到終點事件的患者人數(shù)少；最后，沒有研究血清IgA/淋巴細胞在IgAN進展過程中的機制。

綜上所述，高血清IgA/淋巴細胞IgAN患者的血清補體C4、24 h尿蛋白定量顯著降低，但在病理上更容易有IgG和C3的沉積，提示其腎臟病理改變更重。原因可能與IgAN發(fā)病機制復(fù)雜，及多種因素參與有關(guān)，同時該指標可為臨床提供新的視角。