王馨怡，劉達(dá)興，周愛明

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州遵義563000)

急性腎損傷(AKI)是心臟手術(shù)術(shù)后最常見的主要并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制可能與低灌注、缺血再灌注損傷、暴露于外源性和內(nèi)源性毒素作用、神經(jīng)體液激活、全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、機(jī)體異常代謝及微栓子影響等多種損傷因素密切相關(guān)[1]。據(jù)估計(jì)，每年全世界進(jìn)行心臟手術(shù)200多萬例，因不同的基線特征與標(biāo)準(zhǔn)，與心臟手術(shù)相關(guān)急性腎損傷(CSA-AKI)發(fā)生率可為14%～51%[2]。CSA-AKI不僅使患者圍手術(shù)期病死率顯著增加，還導(dǎo)致其在重癥監(jiān)護(hù)病房停留時間和總住院時間明顯延長，增加住院治療費(fèi)用，加重患者負(fù)擔(dān)。盡管隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，危重癥患者的管理水平不斷提高，但CSA-AKI的致死率仍然高居不下，因此改進(jìn)CSA-AKI治療策略十分必要。連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)作為腎臟替代治療(RRT)的方式之一，是一種通過彌散和(或)對流、吸附機(jī)制、緩慢、連續(xù)地進(jìn)行溶質(zhì)交換和水分清除以替代受損腎臟功能的血液凈化治療技術(shù)，因其具有維持血流動力學(xué)穩(wěn)定、糾正水電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡、有效清除炎癥介質(zhì)、控制容量負(fù)荷等多種優(yōu)勢，臨床上已被廣泛應(yīng)用于救治CSA-AKI患者，促進(jìn)其腎功能得以恢復(fù)。CSA-AKI患者通常病情嚴(yán)重，血流動力學(xué)變化十分迅速，分解代謝旺盛，液體超負(fù)荷，如不盡早實(shí)施CRRT治療，病情將不斷惡化。然而，早期CRRT也可能使原本或許可自行康復(fù)的患者暴露于血管通路置管、出血等不必要的潛在風(fēng)險中，導(dǎo)致產(chǎn)生與CRRT治療相關(guān)的并發(fā)癥，增加患者“過度治療”風(fēng)險[3]，因此CRRT最佳治療時機(jī)的選擇至關(guān)重要。本文結(jié)合現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)，對CSA-AKI患者的CRRT治療的相關(guān)研究進(jìn)展總結(jié)如下。

1 AKI的定義

在過去的20多年里，為了盡早識別腎損傷，AKI的定義已經(jīng)從風(fēng)險(Risk)、損傷(Injury)、衰竭(Failure)、丟失(Loss)和終末期腎臟疾病(ESRD)的RIFLE標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展到急性腎臟損傷網(wǎng)絡(luò)(AKIN)分類，并進(jìn)一步優(yōu)化為改善全球腎臟疾病預(yù)后(KDIGO)標(biāo)準(zhǔn)[4]。所有這些診斷標(biāo)準(zhǔn)都是基于血肌酐(Scr)的急性變化和(或)尿量的下降，包括AKI嚴(yán)重程度的3個階段。KDIGO標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)勢在于融合了RIFLE標(biāo)準(zhǔn)和AKIN標(biāo)準(zhǔn)各自的優(yōu)點(diǎn)，增加了時間概念；與傳統(tǒng)的急性腎功能衰竭(ARF)定義相比，KDIGO標(biāo)準(zhǔn)將腎功能受損的診斷提前，有利于早期實(shí)施救治。KDIGO標(biāo)準(zhǔn)主要定義AKI標(biāo)準(zhǔn)如下：48 h內(nèi)血肌酐增高≥0.3 mg/dL(>26.5 mol/L)，或血肌酐升高≥1.5倍基礎(chǔ)值，且明確或經(jīng)推斷其發(fā)生在7 d之內(nèi)；或持續(xù)6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)。有證據(jù)表明，KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)對定義危重病患者的AKI更為敏感[4,5]。有研究發(fā)現(xiàn)，與RIFLE標(biāo)準(zhǔn)相比，AKIN和KDIGO標(biāo)準(zhǔn)能夠檢測到更多發(fā)生AKI的患者，同時將血清肌酐和尿量這兩項(xiàng)指標(biāo)相結(jié)合對危重病患者進(jìn)行檢測定義AKI可以獲得最大的敏感性[6]。然而，Bastin等[7]回顧性研究將這三個標(biāo)準(zhǔn)在CSA-AKI患者中進(jìn)行了比較，則發(fā)現(xiàn)AKIN分類與病死率的相關(guān)性優(yōu)于RIFLE標(biāo)準(zhǔn)，基于KDIGO標(biāo)準(zhǔn)的使用并未導(dǎo)致任何患者的分類與AKIN標(biāo)準(zhǔn)不同。目前，我們?nèi)孕枰嘌芯縼肀容^這三個標(biāo)準(zhǔn)在心臟手術(shù)患者中的應(yīng)用價值及檢測AKI的敏感性，對于最新的KDIGO分類標(biāo)準(zhǔn)在重癥患者(包括心臟術(shù)后患者)中的作用也需要在未來的研究中進(jìn)一步探索。

2 CRRT的傳統(tǒng)應(yīng)用指征

嚴(yán)重AKI以明顯的機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂為特征，可伴有高鉀血癥、容量超負(fù)荷、尿毒癥毒素累積和嚴(yán)重代謝性酸中毒等危及生命的改變。RRT技術(shù)中，尤以CRRT治療模式有助于糾正及維持液體和酸堿的平衡狀態(tài)，使機(jī)體溫度和電解質(zhì)濃度逐漸恢復(fù)至正常水平，并能有效地清除炎癥介質(zhì)及有毒物質(zhì)。心臟外科手術(shù)患者常因血流動力學(xué)不穩(wěn)定加速機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，KDIGO指南更推薦使用CRRT模式[4]，對此人們普遍接受的傳統(tǒng)指征有如下幾個方面。

2.1 高鉀血癥 高濃度的鉀離子水平會導(dǎo)致心律失常，是AKI發(fā)生發(fā)展的一種危及生命的并發(fā)癥，尤其對于心臟外科手術(shù)后患者是致命的存在。因此，高鉀血癥(鉀離子濃度>6.5 mmol/L)常規(guī)藥物治療無效時需立即啟動CRRT進(jìn)行糾正[4]。

2.2 容量超負(fù)荷 由于心臟手術(shù)會影響心臟的泵血活動，導(dǎo)致術(shù)后血流動力學(xué)不穩(wěn)定，因此很容易發(fā)生容量超負(fù)荷。容量超負(fù)荷雖有時可能是由于大量、快速的輸液引起液體出入量不平衡所致，但多數(shù)情況下還是常繼發(fā)于少尿。無尿(6 h尿量可忽略不計(jì))、嚴(yán)重少尿(12 h尿量<200 mL)或容量超負(fù)荷(特別是利尿劑無效的肺水腫)是啟動CRRT的指征[4]。研究表明[8]，當(dāng)液體超負(fù)荷指數(shù)(PFO)>10%時對患者預(yù)后不利；而一項(xiàng)回顧性分析CSA-AKI患者的研究[9]則表明心臟手術(shù)后PFO>7.2%對預(yù)后有嚴(yán)重不良影響，應(yīng)及時開始RRT治療。

2.3 尿毒癥癥狀 一些嚴(yán)重的AKI患者出現(xiàn)尿毒癥癥狀危及生命，如心包炎、腦病和多發(fā)性神經(jīng)病等，是緊急啟動CRRT的指征；然而，接受過心臟手術(shù)的患者并不一定會出現(xiàn)上述嚴(yán)重的癥狀。根據(jù)KDIGO指南的建議，尿素和血清肌酐水平是啟動CRRT的主要指標(biāo)，但不應(yīng)作為唯一參考值，應(yīng)綜合考慮臨床各指標(biāo)[4]。

2.4 代謝性酸中毒 嚴(yán)重的代謝性酸中毒(pH<7.2)因?yàn)殡婋x度發(fā)生了很大的變化而限制物質(zhì)通過細(xì)胞壁進(jìn)行交換[4]，造成了影響細(xì)胞功能的急性損害。隨著AKI的發(fā)展，發(fā)生失代償性代謝性酸中毒的風(fēng)險顯著增加，CRRT則能有效地控制這一病情。然而，目前很少有研究只將代謝性酸中毒作為啟動CRRT的獨(dú)立指標(biāo)。

3 CRRT啟動時機(jī)

早期CRRT通常是指在傳統(tǒng)適應(yīng)證(高鉀血癥、容量負(fù)荷、少尿、氮質(zhì)血癥、代謝性酸中毒)和(或)并發(fā)癥發(fā)生之前啟動CRRT治療。從理論上講，早期開始CRRT治療可能改善AKI患者的預(yù)后；然而，如何通過具體指標(biāo)作為界定早期的標(biāo)準(zhǔn)目前仍尚不明確。

3.1 AKI不同標(biāo)準(zhǔn)的分級 Shiao等[10]以RIFLE標(biāo)準(zhǔn)對患者的腎功能情況進(jìn)行分級，將RIFLE-0級或風(fēng)險(R)級的患者劃分為早期RRT組，RIFLE-損傷(I)、衰竭(F)或丟失(L)級的患者則歸為晚期RRT組。研究結(jié)果表明，早期RRT組生存率較高，但該研究對象僅局限于腹部術(shù)后患者。Schneider等[11]研究中，同樣根據(jù)RIFLE標(biāo)準(zhǔn)對患者腎功能進(jìn)行劃分，發(fā)現(xiàn)在RIFLE-R級或I級即開始RRT治療患者的病死率要比RIFLE-F級的患者更高，雖然該研究以CSA-AKI患者為觀察對象，但樣本量較少，且并未局限于CRRT治療模式。國內(nèi)有學(xué)者[12]采用AKIN標(biāo)準(zhǔn)將患者劃分為AKIN 1、2、3期組作為開始CRRT治療時機(jī)，研究結(jié)果顯示早期(AKIN 1或2期)CRRT治療并未能改善重癥AKI患者的存活率，但該研究同樣存在樣本量小的局限性。另外有國內(nèi)研究[13]則根據(jù)KDIGO-AKI指南對研究對象行CRRT治療前的腎功能進(jìn)行分級，分為AKI-1級組、AKI-2級組、AKI-3級組；該研究在延長觀察時間、增加樣本量的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)三組患者在28 d生存率或住院病死率均未存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，研究結(jié)果并沒有顯示出早期CRRT能夠使危重病AKI患者的預(yù)后得到改善。相反，彭彥平等[14]研究發(fā)現(xiàn)，AKI 1、2期患者腎臟功能改善情況更為明顯，早期的CRRT治療可降低重癥AKI患者病死率。鄭慧萍等[15]基于KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)則將46例CSA-AKI患者分為A組(AKI 1級)和B組(AKI 2級)進(jìn)行比較研究，發(fā)現(xiàn)早期(AKI 1期)CRRT可明顯改善患者的預(yù)后。上述無論基于哪一種AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)分期的研究，多數(shù)為回顧性分析，或未進(jìn)行亞組分析，或樣本量較少，故研究結(jié)果證據(jù)支持力度尚不充足。因此，基于RIFLE、AKIN、KDIGO三種AKI分級標(biāo)準(zhǔn)研究早期CRRT對CSA-AKI患者的預(yù)后影響及最佳開始時機(jī)仍有待更多大樣本、多中心、前瞻性的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步探索。

3.2 尿量 在一項(xiàng)小的隨機(jī)試驗(yàn)中，Sugahara等[16]使用尿量作為啟動CRRT的標(biāo)準(zhǔn)對28例心臟術(shù)后危重患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)早期CRRT組(持續(xù)3 h尿量<30 mL/h)患者的14 d生存率與延遲治療組(持續(xù)2 h尿量<20 mL/h)相比明顯較高(分別為86%、14%)。Oh等[17]根據(jù)CRRT前6 h尿量中位數(shù)將患者分為少尿組(尿量≤107 mL)和非少尿組(尿量>107 mL)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)CRRT啟動時間按6 h尿量分層時，非少尿組的28 d全因病死率明顯低于少尿組，與患者更好的生存率有關(guān)。在Crescenzi等[18]前瞻性、大樣本試驗(yàn)中，CSA-AKI患者在連續(xù)超過6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)后開始早期RRT，而晚期組則在少尿持續(xù)12 h以上的基礎(chǔ)上開始治療，發(fā)現(xiàn)接受RRT的患者的粗病死率在“早期組”和“晚期組”之間無差異，結(jié)果并不支持在CSA-AKI中早期使用RRT。因此，以尿量而不是少尿持續(xù)時間作為早期CRRT時機(jī)的選擇標(biāo)準(zhǔn)，可能與需要CRRT的AKI危重病患者更好的預(yù)后相關(guān)。

3.3 AKI診斷后CRRT開始的時間 一項(xiàng)納入了216例患者高質(zhì)量設(shè)計(jì)單中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)——ELAIN研究[19]根據(jù)KDIGO分級標(biāo)準(zhǔn)，早期組定義為在診斷AKI 2期后8 h內(nèi)開始RRT，而延遲組定義為在診斷AKI 3期后12 h內(nèi)啟動RRT。研究顯示，早期啟動組與延遲啟動組相比，在最初的90 d內(nèi)顯著降低了病死率，腎功能恢復(fù)更快。另一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)——AKIKI研究[20]納入了根據(jù)KDIGO標(biāo)準(zhǔn)診斷為AKI 3期的620例患者。在早期組中，RRT在隨機(jī)化后立即開始，而在延遲組的患者，至少符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一：嚴(yán)重高鉀血癥、代謝性酸中毒、肺水腫、血清尿素氮濃度>39.984 mol/L或隨機(jī)化后少尿持續(xù)超過72 h，則開始RRT，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組之間60 d病死率無差異。雖然ELAIN和AKIKI兩項(xiàng)研究實(shí)驗(yàn)都包括不同潛在病因的嚴(yán)重AKI患者，但ELAIN研究中以CRRT為主要腎臟替代治療模式且約50%的患者接受了心臟手術(shù)。因此，ELAIN試驗(yàn)的研究結(jié)果可能更適用于心臟術(shù)后行CRRT的患者。

4 CRRT的停止時機(jī)

目前，CSA-AKI患者CRRT的最佳持續(xù)時間也尚不清楚。根據(jù)KDIGO指南，終止CRRT的適應(yīng)證是指不再需要CRRT的時候，或者是患者固有的腎臟功能已經(jīng)恢復(fù)到足以滿足自身代謝和液體平衡的需要，或者是因?yàn)镃RRT不再符合護(hù)理目標(biāo)[4]。當(dāng)患者不再需要CRRT治療時，應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r候考慮停止或向間歇性腎臟替代治療(IRRT)過渡。不用改變RRT的處方就有足夠的尿量和肌酐自發(fā)降低是考慮停止CRRT的跡象。尿量>400 mL/d(使用利尿劑)或>2 300 mL/d(不使用利尿劑)已經(jīng)被表明是終止CRRT的良好指標(biāo)[21]。目前國內(nèi)外對于CRRT最佳停止時機(jī)的研究很少，在沒有更多的隨機(jī)對照研究證據(jù)支持的情況下，CRRT持續(xù)時間的選擇可能多基于臨床判斷。

5 小結(jié)

AKI是心臟手術(shù)常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，與患者近期和遠(yuǎn)期病死率增加密切相關(guān)，CRRT已廣泛應(yīng)用于CAS-AKI患者的救治中，但國內(nèi)外對此類患者CRRT治療時機(jī)及停止時機(jī)的研究較少，目前仍尚未達(dá)成共識。雖然很多研究和一些亞組分析表明盡早開始CRRT能夠改善患者預(yù)后、降低患者的病死率，但多數(shù)為回顧性研究，且因各組織機(jī)構(gòu)對于“早期”的定義并不相同、研究人群病情復(fù)雜、研究群體基本狀況參差不齊等，研究結(jié)論也不同。因此，CAS-AKI患者CRRT治療的相關(guān)問題仍需要進(jìn)行更多的前瞻性、大樣本隨機(jī)對照研究。