劉桂紅，黃珺，吳遜偉，戴莉娟，周嘉怡，余波瀾

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科研究所·廣東省產(chǎn)科重大疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州510150)

表觀遺傳是指由非DNA序列改變引起的、可遺傳的基因表達(dá)調(diào)控方式, 主要包括DNA修飾、組蛋白修飾、非編碼RNA、染色質(zhì)開放性及染色質(zhì)三維高級(jí)結(jié)構(gòu)等[1]。表觀遺傳修飾可跨代遺傳，而跨代遺傳是指表觀遺傳可遺傳幾代并影響進(jìn)化[2]。然而，涉及代謝紊亂跨代遺傳的表觀遺傳機(jī)制包括DNA修飾(如甲基化、羥甲基化等)、組蛋白修飾(如甲基化、乙酰化、泛素化、瓜氨酸化等)和非編碼RNA的表達(dá)改變[3]。母源性效應(yīng)誘導(dǎo)代謝紊亂，已得到國內(nèi)外大量研究實(shí)驗(yàn)證實(shí)。近年來，父源性效應(yīng)對(duì)后代代謝的影響也越來越引起科研工作者的關(guān)注。本文就父本飲食營養(yǎng)改變因素、父本糖代謝異常因素、父本非飲食營養(yǎng)改變體質(zhì)量、父本心理因素、父本暴露有害環(huán)境因素等如何跨代遺傳誘導(dǎo)后代代謝紊亂的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 父本飲食營養(yǎng)改變對(duì)后代的影響

研究表明，機(jī)體由于受到營養(yǎng)飲食改變刺激，使得自身的代謝狀況發(fā)生改變，并導(dǎo)致機(jī)體生殖細(xì)胞中的表觀遺傳學(xué)修飾信息發(fā)生改變并作為一種印記信息將上一代的代謝變化傳遞給子代[3]。父源性效應(yīng)誘導(dǎo)后代代謝，這與精子的表觀遺傳密切相關(guān)。由此可見，父代肥胖癥導(dǎo)致精子DNA損傷，影響精子的相關(guān)參數(shù)和分子組成，損害精子的功能，隨后增加后代的代謝紊亂和低生育能力的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。精子tsRNA是一種有助于代謝表型傳代的潛在載體。父代的高脂飲食刺激導(dǎo)致精子tsRNA的表達(dá)水平以及RNA修飾水平發(fā)生改變，tsRNA通過調(diào)控早期胚胎中相關(guān)基因的表達(dá)，將父代的代謝紊亂表型傳遞給子代[4]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，父代暴露高脂肪飲食引發(fā)后代代謝紊亂的潛在信號(hào)是父代調(diào)節(jié)精子microRNA含量和生殖細(xì)胞甲基化狀態(tài)，進(jìn)而編程后代健康并將代謝紊亂傳遞給后代[5]?？梢?，父代飲食營養(yǎng)改變可影響后代代謝，通過甲基化和胰島基因的表達(dá)變化傳遞致使后代代謝疾病易感性增加。

2 父本糖代謝異常對(duì)后代的影響

鏈脲佐菌素誘導(dǎo)大鼠父代糖尿病可引起子代代謝變化，包括體質(zhì)量增加、老年期胰島素敏感性降低、胰島素信號(hào)通路激活受限等，這一現(xiàn)象可能是由于父代糖尿病引起子代肝臟脂質(zhì)沉積增加所致[6]。父代糖尿病而引起子代代謝異常。研究發(fā)現(xiàn)父本糖耐量受損通過葡萄糖代謝和胰島信號(hào)傳導(dǎo)途徑基因下調(diào)機(jī)制，導(dǎo)致后代的糖耐量受損和胰島素抵抗，以及增加肥胖風(fēng)險(xiǎn)[5,7]，父本精子的表觀基因組表達(dá)譜與后代的胰島甲基化表達(dá)譜具有一致性，揭示了哺乳動(dòng)物種系父本糖耐量受損可通過精子表觀遺傳機(jī)制進(jìn)行跨代遺傳[7]。糖尿病具有遺傳易感性，父代糖代謝異常，增加了后代代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。

3 父本非飲食營養(yǎng)改變體質(zhì)量對(duì)后代的影響

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，父本暴露于地塞米松，其后代胎兒出生體質(zhì)量減輕，糖耐量受損和肝臟磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)升高；另外，這種表型通過父系持續(xù)了幾代傳遞[8]。人類肥胖男性與正常男性相比，前者精子的表觀遺傳信息特征(包括精子非編碼microRNA的表達(dá)以及DNA甲基化模式)發(fā)生了顯著改變；通過切胃手術(shù)使得肥胖男性的體質(zhì)量下降后，其精子的DNA甲基化特征也同樣進(jìn)行了重塑，表明精子的表觀基因組在環(huán)境壓力下發(fā)生動(dòng)態(tài)變化[9]。有研究表明，父本經(jīng)過長期運(yùn)動(dòng)可通過精子microRNA誘導(dǎo)的修飾，使其后代產(chǎn)生苗條表型[10]。小鼠實(shí)驗(yàn)研究表明，父本經(jīng)過運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可導(dǎo)致后代代謝相關(guān)基因的microRNA水平的差異，影響后代健康相關(guān)表型[11]。動(dòng)物研究表明，父本通過長期運(yùn)動(dòng)扭轉(zhuǎn)了父本葡萄糖耐量受損和后代脂肪質(zhì)量百分比；父本高脂肪喂養(yǎng)導(dǎo)致其精子活力降低，但受到運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后精子活力恢復(fù)正?；?；精子的測(cè)序結(jié)果揭示了運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練使精子多種microRNA的顯著變化[12]。研究表明，肥胖雄性小鼠暴露高脂喂養(yǎng)可通過運(yùn)動(dòng)干預(yù)預(yù)防肥胖對(duì)下一代代謝的有害影響；經(jīng)過運(yùn)動(dòng)促使精子microRNA靶向調(diào)節(jié)卵母細(xì)胞和早期胚胎細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡，恢復(fù)肥胖雄性小鼠胰島素的敏感性和X連鎖精子microRNA的豐度改變；這表明受孕前特定窗口期間父本運(yùn)動(dòng)健康的干預(yù)措施可通過精子表觀遺傳信號(hào)改善后代雌性的代謝健康[13]。這一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)了肥胖父本通過長期運(yùn)動(dòng)不但可以改善自身的代謝健康，同時(shí)也通過代際傳遞改善后代的代謝健康。

4 父本心理對(duì)后代的影響

有研究表明，心理健康影響男性的精子質(zhì)量，并與精子印記基因甲基化水平的改變相關(guān)[14]。小鼠幼年時(shí)期暴露精神創(chuàng)傷通過精子非編碼RNA可影響后代降低胰島素、血糖[15]。最近研究發(fā)現(xiàn)，父本受壓力刺激后導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素上升、精子Sfmbt2 基因啟動(dòng)子甲基化上升；當(dāng)父本與正常母本交配，產(chǎn)生后代的肝臟中保留了這一位點(diǎn)的高甲基化，并下調(diào)了該基因內(nèi)含子中的microRNA-466b-3p的表達(dá)，從而上調(diào)其靶基因PEPCK 的表達(dá)，這與糖皮質(zhì)激素受體的特異神經(jīng)元外顯子17 啟動(dòng)子的DNA甲基化有關(guān)[16]。小鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，父本出生后創(chuàng)傷可跨代表觀遺傳，直至第4代仍然出現(xiàn)抑郁樣行為和葡萄糖代謝紊亂表型[17]。父本的心理因素效應(yīng)影響后代代謝紊亂表型的跨代傳遞。

5 父本暴露有害環(huán)境對(duì)后代的影響

父本長期暴露有害環(huán)境因素可影響生殖系統(tǒng)，導(dǎo)致后代發(fā)生脂代謝紊亂、呼吸系統(tǒng)疾病等。父親咀嚼檳榔和持續(xù)較長時(shí)間吸煙會(huì)增加后代代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，這可能歸因于表觀遺傳跨代效應(yīng)[18]。有研究表明，吸煙與男性生育能力受損、DNA損傷、精子突變有關(guān)，另外，這些影響可遺傳至后代，對(duì)后代產(chǎn)生不利影響[19]。研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可以造成精子DNA 氧化性損傷，導(dǎo)致精子質(zhì)量下降，損傷精子DNA 完整性[20]。父親青春期開始長期吸煙，增加后代男性身體脂肪質(zhì)量，進(jìn)一步證實(shí)了吸煙的跨代遺傳效應(yīng)[21]。早期生活中暴露雙酚A可通過雄性生殖導(dǎo)致后代發(fā)生葡萄糖不耐受和β細(xì)胞功能障礙，這與胰島中Igf2的高甲基化有關(guān)；生殖細(xì)胞中表觀遺傳學(xué)的變化可能有助于這種代際傳播[22]。父本長期暴露有害環(huán)境因素，可能在表觀遺傳學(xué)基礎(chǔ)上引起精子印記基因DNA 甲基化而影響胚胎相關(guān)基因表達(dá)，通過生殖細(xì)胞的重編程，從而影響后代表型變化，產(chǎn)生跨代遺傳效應(yīng)，增加后代代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。

6 小結(jié)

為適應(yīng)營養(yǎng)飲食、內(nèi)分泌干擾物、環(huán)境暴露因素、心理因素等的變化，基因與環(huán)境之間相互作用影響著表觀遺傳基因組，以及這些因素會(huì)促使?jié)摿?xì)胞或器官改變整體的代謝健康，這種影響可延續(xù)至后代。人類及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，父源性效應(yīng)可通過多種途徑進(jìn)行代際傳遞，影響其后代的代謝健康。父系通路在后代代謝的表型規(guī)劃中發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用，這為后代謝性疾病的防治提供有效的理論依據(jù)。影響后代代謝的父源因素多種多樣，主要以精子為載體通過基因遺傳和表觀遺傳影響后代，遺傳機(jī)制主要包括DNA修飾、組蛋白修飾和非編碼RNA的表達(dá)。從優(yōu)生優(yōu)育的角度來說，備孕期間窗口期母本或是父本減少或避免外界環(huán)境中的有害刺激，采用健康的飲食及運(yùn)動(dòng)方式對(duì)提高后代胚胎質(zhì)量、優(yōu)化妊娠結(jié)局、中斷潛在疾病風(fēng)險(xiǎn)傳遞具有重要的意義。