陳沖，吳雪

(1天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060；2天津市腫瘤防治重點實驗室；3天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心)

惡性腫瘤患者存在不同程度血管內(nèi)皮損傷及凝血、纖溶系統(tǒng)功能紊亂，凝血和纖溶系統(tǒng)異?？烧T發(fā)形成靜脈血栓栓塞，進(jìn)而導(dǎo)致出血、血栓復(fù)發(fā)甚至死亡等。腫瘤相關(guān)性靜脈血栓已成為導(dǎo)致腫瘤患者死亡的第二大原因。惡性腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞的發(fā)生率較高，包括肺栓塞(PE)和深靜脈血栓(DVT)[1]。正常人群中血栓栓塞性疾病的發(fā)生率相對較低，而惡性腫瘤患者并發(fā)靜脈血栓栓塞癥(VTE)的風(fēng)險增加了4～7倍[2, 3]，約20%的VTE事件是由惡性腫瘤引起的[4]。靜脈血栓栓塞還會降低惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量，并可能中斷或延遲抗癌治療[5]。研究表明，抗凝治療和凝血預(yù)防是有效的，可以保護(hù)患者免受靜脈血栓栓塞[6]。因此，凝血和纖溶標(biāo)志物監(jiān)測在惡性腫瘤治療中顯得尤為重要。凝血和纖溶標(biāo)志物主要包括血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)、組織型纖溶酶原激活劑-纖溶酶原激活物抑制劑1復(fù)合物(t-PAIC)、纖溶酶α2抗纖溶酶復(fù)合物(PIC)等，可作為評估惡性腫瘤進(jìn)展、療效觀察及預(yù)后判斷的指標(biāo)[7]?，F(xiàn)就TM、TAT、t-PAIC、PIC在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TM在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用

TM是一種1型跨膜糖蛋白，最初報道在血管或淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜表面高表達(dá)，并被認(rèn)為是一種抗凝血因子[8]。后來研究發(fā)現(xiàn)TM在其他各種類型細(xì)胞中都有表達(dá)，如上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞[9]。TM是一種多功能蛋白，具有抗炎、抗血栓形成、保護(hù)傷口愈合和內(nèi)皮損傷等功能[10]。TM是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的標(biāo)志物，提示血管內(nèi)皮受損。TM還被發(fā)現(xiàn)與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和臨床預(yù)后有關(guān)。TM表達(dá)下調(diào)可預(yù)測多種惡性腫瘤的不良預(yù)后，如乳腺癌、肺癌、白血病和結(jié)直腸癌等[9]。此外，TM表達(dá)降低還參與了腫瘤細(xì)胞的侵襲、遷移和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)活動[11]。多項研究發(fā)現(xiàn)TM在多種惡性腫瘤中表達(dá)下調(diào)，是調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生的分子[11～13]。

TM除了作為一種內(nèi)源性抗凝因子外，還在炎癥、血栓形成和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。研究顯示TM在一些腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，影響腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移[11,13,14]。TM可能逆轉(zhuǎn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，其過表達(dá)降低了肺癌細(xì)胞的致瘤潛能，這為誘導(dǎo)內(nèi)源性TM過表達(dá)新藥物的研發(fā)提供了依據(jù)[15]。TM可通過EMT調(diào)控肺癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性，表明TM可能成為傳統(tǒng)治療抗肺癌藥物的新靶點[13]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，TM表達(dá)降低預(yù)示著膀胱癌侵襲性生長和較高的臨床分期；當(dāng)TM被抑制時，腫瘤的生長速度和侵襲能力在體內(nèi)外均有提高，腫瘤細(xì)胞增殖和EMT增強，伴新生血管生成。研究者認(rèn)為TM可能成為膀胱癌治療的靶點[12]。還有研究發(fā)現(xiàn)雖TM在大多數(shù)口腔鱗狀細(xì)胞癌(OSCC)組織中表達(dá)不升高，但高TM表達(dá)與腫瘤細(xì)胞分化良好顯著相關(guān)，提示TM在OSCC腫瘤分化中可能起著關(guān)鍵作用，為以TM為靶點的OSCC治療提供了依據(jù)[16]。

2 TAT在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用

凝血酶與其抑制劑抗凝血酶反應(yīng)迅速，能夠生成穩(wěn)定的復(fù)合物TAT。TAT是凝血系統(tǒng)激活的分子標(biāo)志物，提示凝血酶活化，血栓形成。TAT的升高提示凝血酶正在生成，抗凝血酶不斷被消耗，故TAT是凝血激活和抗凝血酶消耗的直接證據(jù)[7]。目前凝血酶水平無法直接測量，因其血液中的半衰期非常短，而TAT的半衰期為3～15 min，這使得測量血凝血酶水平成為可能[17]。因此TAT可作為一種凝血活化的分子標(biāo)志物，間接反映凝血酶的生成和彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)的持續(xù)狀態(tài)。目前TAT檢測已被用于診斷和評估包括DIC、深靜脈血栓形成和肺血栓栓塞在內(nèi)的疾病的治療[1,18,19]。TAT還有望成為DIC早期診斷的重要指標(biāo)，當(dāng)TAT水平處于正常范圍時可排除DIC[20]。

研究表明，TAT與惡性腫瘤治療密切相關(guān)，Weinberg等[21]對21例因肝癌進(jìn)行肝切除術(shù)患者的TAT進(jìn)行了測定，發(fā)現(xiàn)肝切除術(shù)后TAT水平增高，止血系統(tǒng)出現(xiàn)顯著激活；術(shù)后即刻TAT水平較術(shù)前幾乎增加了3倍，反映凝血酶生成增多； 5 d后TAT逐漸恢復(fù)到接近基線水平。這說明肝切除術(shù)后促凝因子明顯增加，同時影響肝癌患者的手術(shù)效果。研究發(fā)現(xiàn)TAT和PIC可分別反映凝血和纖溶系統(tǒng)的活性，PIC水平正常、TAT水平增高提示晚期凝血伴有纖維蛋白溶解抑制，這意味著有較高的血栓形成的風(fēng)險。TAT和PIC聯(lián)合檢測有助于降低VTE假陽性，有助于惡性腫瘤合并VTE的早期診斷。惡性腫瘤住院化療的患者中VTE發(fā)生率較高，VTE出現(xiàn)影響化療的效果。研究表明血漿中TAT升高伴有PIC不升高是VTE發(fā)生的獨立危險因素。由于凝血和纖溶激活的標(biāo)志物易于檢測，血漿中TAT和PIC聯(lián)合檢測可用于高危惡性腫瘤的化療住院患者VTE篩查[22]。

3 t-PAIC在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用

t-PAIC是由組織纖溶酶原激活劑(t-PA)與纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)按照1∶1的比例形成的復(fù)合物。t-PA是一種絲氨酸蛋白酶，是體內(nèi)纖溶酶原最重要的激活劑，可將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶活性纖溶酶。它主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞中，也存在于平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨核細(xì)胞中[23]。t-PA也存在于血液中，可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管通透性[33]。PAI-1是一種單鏈糖蛋白，主要在內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞中合成，也存在于平滑肌細(xì)胞和脂肪組織中。它對絲氨酸蛋白酶具有抑制作用，被認(rèn)為是纖維蛋白溶解的主要抑制劑和血管內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志物。血漿PAI-1水平升高與動脈粥樣硬化血栓形成風(fēng)險相關(guān)，同時PAI-1還可影響細(xì)胞遷移、基質(zhì)重構(gòu)和生長因子的激活[24]。血漿PAI-1以活性或潛在形式存在，或與t-PA。在血小板中，PAI-1儲存于α顆粒，并在血小板活化和聚集過程中釋放。t-PA和PAI-1都是體內(nèi)纖溶系統(tǒng)的調(diào)節(jié)物質(zhì)[25]。有研究認(rèn)為惡性腫瘤患者外周血中t-PAIC是綜合反映纖溶系統(tǒng)活性和血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的分子標(biāo)志物，且PAI-1是重要的纖溶抑制劑，已被證明在惡性腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，血漿PAI-1升高導(dǎo)致纖溶活性降低，增加腫瘤患者血栓形成的風(fēng)險[6]。

Pieters等[26]研究發(fā)現(xiàn)，血漿中血小板釋放的α顆粒含量對血漿PAI-1水平影響顯著，對t-PAIC影響有限，提示t-PAIC可能是一種更潛在的反映血漿纖溶抑制劑活性的指標(biāo)。有研究表明，接受放療的頭頸部腫瘤或乳腺癌患者容易發(fā)生血管系統(tǒng)長期炎癥和纖維化改變，t-PAIC水平增高可能導(dǎo)致這些患者在輻射暴露數(shù)年后心血管疾病的發(fā)病率增加[27]。Eriksson等[28]研究發(fā)現(xiàn)在頭頸部或乳腺癌患者接受放療后易出現(xiàn)血管系統(tǒng)長期炎癥和纖維化，導(dǎo)致放療患者在輻射暴露數(shù)年后出現(xiàn)心血管疾病的發(fā)病率增加。個體的放射敏感性及給藥劑量都可能導(dǎo)致動脈粥樣硬化。PAI-1對接受放療的患者有降低心血管發(fā)病率的治療潛力，對頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)患者的預(yù)后具有重要影響，同時PAI-1缺乏可導(dǎo)致中度出血障礙，而PAI-1水平過高可導(dǎo)致血栓性血友病。研究表明，PAI-1水平高的患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險較高，與其他危險因素?zé)o關(guān)[29]。研究表明t-PAIC早期反映纖溶系統(tǒng)的激活，在反映機體纖溶功能時t-PAIC比PAI-1更可靠，彌補了纖溶酶半衰期短、不易測量的缺陷[26]。故接受放療后的惡性腫瘤患者應(yīng)監(jiān)測血漿中t-PAIC，應(yīng)用PAI-1抑制劑可以降低心血管疾病發(fā)病率。

4 PIC在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用

PIC是纖溶激活的標(biāo)志物，提示纖溶酶啟動。PIC是由纖溶酶與抗纖溶酶α2按照1∶1的比列形成的復(fù)合物。纖溶系統(tǒng)中的t-PAIC可代表纖溶激活因子，PIC可代表纖溶酶活化因子，PIC的半衰期約為6 h，是體內(nèi)纖溶狀態(tài)增強的重要指標(biāo)，PIC在健康人中幾乎檢測不到，通過測量PIC可以評估纖溶活性。PIC的升高提供了血栓形成的證據(jù)[30]。惡性腫瘤患者常常伴有纖溶系統(tǒng)異常，伴有血栓性并發(fā)癥常與預(yù)后不良有關(guān)，PIC可能成為惡性腫瘤患者預(yù)測療效和預(yù)后的重要指標(biāo)。Taguchi等[30]研究顯示，PIC可作為癌癥患者的生存預(yù)測因子，并且不受疾病類型、腫瘤大小、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、性別和年齡等因素的影響。Ikeda等[31]通過研究發(fā)現(xiàn)，PIC可用于評估機體內(nèi)纖溶活性，提出了基于PIC、腫瘤直徑和年齡的VTE風(fēng)險篩查新標(biāo)準(zhǔn)，對于預(yù)測圍手術(shù)期靜脈血栓栓塞的風(fēng)險和圍手術(shù)期高致命性靜脈血栓栓塞風(fēng)險有重要的臨床價值，尤其是對于術(shù)后發(fā)生致命性靜脈血栓栓塞且術(shù)前無靜脈血栓栓塞證據(jù)的患者。Masago等[32]對99例晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，低PIC/TAT比值與NSCLC預(yù)后不良密切相關(guān)，提示機體高凝狀態(tài)可能導(dǎo)致晚期NSCLC患者預(yù)后不良，而PIC/TAT比值可能成為是否進(jìn)行必要抗凝治療的參考指標(biāo)。

總之，血栓形成是惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥，是導(dǎo)致惡性腫瘤患者死亡的重要原因[33]。臨床積極抗凝治療和有效凝血預(yù)防是必要的，可以有效降低PE和DVT的發(fā)生率[34]，凝血和纖溶標(biāo)志物監(jiān)測在腫瘤診療過程顯得尤為重要。多項研究證實凝血和纖溶標(biāo)志物可作為惡性腫瘤的病情進(jìn)展、療效觀察及預(yù)后判斷的指標(biāo)[7]。且凝血和纖溶標(biāo)志物易于檢測，可用于腫瘤伴血栓高危人群的確定[35]。監(jiān)測凝血和纖溶標(biāo)志物有助于早期發(fā)現(xiàn)患者血液高凝狀態(tài)，采取預(yù)防性抗凝治療，減少腫瘤患者術(shù)后血栓并發(fā)癥的發(fā)生，對改善患者預(yù)后具有重要意義。同時，凝血與纖溶標(biāo)志物作為腫瘤治療的新靶點，也是近年的研究熱點。