史瓏,王向華，楊達(dá)勝

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南新鄉(xiāng)453100)

激活蛋白(AP-1)是一種堿性亮氨酸拉鏈蛋白[1]，由Jun(c-Jun、Jun-B、Jun-D)、Fos(c-Fos、Fos-B、Fra-1、Fra-2)、ATF(ATF2、ATF3、LRF1、B-ATF、JDP1、JDP2)和MAF(C-Maf、MafB、MafA、Maf)蛋白家族形成的同源或異源二聚體[2]。AP-1家族中研究最多和最主要的是Jun和Fos蛋白家族。AP-1是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[3]，作為基因轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)的分子開(kāi)關(guān)，AP-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可被細(xì)胞張力變化、電離作用、DNA損傷、氧化應(yīng)激、紫外線照射、細(xì)菌及病毒感染等刺激激活，活化的AP-1與TPA反應(yīng)元件(TRE)結(jié)合，促進(jìn)多種炎癥因子(如IL-2、IL-8、TNF-α、TGF-β1、IFN-γ等)的表達(dá)，進(jìn)而影響細(xì)胞的生理功能、參與某些疾病的發(fā)生。近年來(lái)研究表明，AP-1的活性失調(diào)與腫瘤、哮喘、自身免疫性疾病、腎臟疾病等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，現(xiàn)就AP-1與這些疾病的關(guān)系相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 AP-1與腫瘤的關(guān)系

AP-1家族成員c-Jun、c-Fos屬于編碼核蛋白的原癌基因，原癌基因的過(guò)度激活可導(dǎo)致細(xì)胞癌變。近年來(lái)研究表明，AP-1在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、結(jié)腸直腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、霍奇金淋巴瘤、胃癌、淋巴瘤、胰腺癌、鼻咽癌等腫瘤中表達(dá)失調(diào)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，參與腫瘤的形成和發(fā)展過(guò)程。Elliott等[4]研究表明，Jun-D對(duì)前列腺癌細(xì)胞的增殖至關(guān)重要。敲除前列腺癌細(xì)胞中Jun-D表達(dá)可使細(xì)胞周期阻滯在G1期，同時(shí)伴隨著細(xì)胞周期蛋白D1、Ki67、cMYC表達(dá)降低，p21表達(dá)升高；而Jun-D的過(guò)度表達(dá)可顯著促進(jìn)細(xì)胞增殖。該研究表明Jun-D是細(xì)胞周期進(jìn)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，抑制其靶基因表達(dá)可能是阻止前列腺癌發(fā)生、進(jìn)展的有效途徑。另有研究表明，與癌旁組織相比，甲狀腺乳頭狀癌(PTC)組織中AP-1表達(dá)明顯升高，它與腫瘤的進(jìn)展有關(guān)[5]。國(guó)內(nèi)外研究表明，AP-1與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生有關(guān)。在子宮內(nèi)膜癌中，AP-1轉(zhuǎn)錄因子家族涉及細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)。類(lèi)固醇生成因子1和肝臟受體同源物1是性腺和腎上腺細(xì)胞中類(lèi)固醇生成基因表達(dá)的調(diào)節(jié)因子，在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中表達(dá)，可與AP-1家族成員c-Jun和c-Fos轉(zhuǎn)錄結(jié)合，并促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖[6，7]。其他研究表明，與正常子宮內(nèi)膜組織相比，子宮內(nèi)膜癌中AP-1蛋白家族的c-Fos、Fra-2、Jun-B的表達(dá)水平明顯增高，且與子宮內(nèi)膜癌的臨床病理特征和預(yù)后相關(guān)，如c-Jun陽(yáng)性的腫瘤患者預(yù)后明顯差于c-Jun陰性者[8]。然而，c-Fos除了作為致癌基因外，還可能在某些腫瘤中發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)和促腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[9，10]。最近研究表明，c-Fos蛋白可作為胃癌和結(jié)直腸癌的腫瘤抑制因子[9，10]；胃癌細(xì)胞上皮細(xì)胞中c-Fos表達(dá)缺失與腫瘤晚期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴管浸潤(rùn)和預(yù)后不良有關(guān)[8]。c-Fos對(duì)腫瘤抑制作用的確切機(jī)制及所涉及的途徑仍未明確。AP-1可作為腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后的參考指標(biāo)，抑制AP-1的表達(dá)可能是部分抗腫瘤藥物研制的新方向。

2 AP-1與自身免疫性疾病的關(guān)系

2.1 AP-1與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的關(guān)系 RA是一種以細(xì)胞因子生成、滑膜組織增生和關(guān)節(jié)破壞為特征的慢性炎癥性疾病[11]?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、破骨細(xì)胞和滑膜間質(zhì)細(xì)胞在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病中起重要作用[12]。其中， MMP-3是參與軟骨和骨侵蝕性變化的最重要的細(xì)胞因子之一。研究表明，在RA患者滑液(SF)中MMP-3表達(dá)增加可加重軟骨和骨侵蝕[13]。RA患者血清MMP-3水平高于骨關(guān)節(jié)炎(OA)患者，且與RA結(jié)構(gòu)損傷的發(fā)展有關(guān)[14]。在小鼠模型中，膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠的關(guān)節(jié)組織和血清中MMP-3的表達(dá)顯著高于對(duì)照小鼠[15]。細(xì)胞因子、紫外線輻射和感染等刺激均可激活A(yù)P-1，AP-1可以調(diào)節(jié)MMPs的表達(dá)[16]。Jun蛋白激活信號(hào)在RA的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，JNK在RA患者的滑膜成纖維細(xì)胞中高度活化[11]。在膠原誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎模型中，使用一種新的抑制劑可抑制滑膜成纖維細(xì)胞中Jun的表達(dá)，降低Jun靶基因膠原酶3的表達(dá)，減輕小鼠骨侵蝕癥狀[11，17]。c-Jun、c-Fos蛋白可通過(guò)影響RA滑膜組織參與疾病進(jìn)展。c-Fos基因的表達(dá)已在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜中得到證實(shí)，c-Fos蛋白在類(lèi)成纖維細(xì)胞中也有表達(dá)，而類(lèi)成纖維細(xì)胞是RA滑膜中增殖細(xì)胞的主要組成部分。有學(xué)者認(rèn)為，RA中的炎癥與損傷或感染無(wú)關(guān)，但與c-Fos的原位mRNA表達(dá)相關(guān)[18，19]。因此，c-Fos被認(rèn)為是RA的一個(gè)治療靶點(diǎn)。研究表明，使用c-Fos特異性反義mRNA抑制c-Fos的表達(dá)，可抑制人類(lèi)風(fēng)濕滑膜成纖維細(xì)胞的增殖[18，19]。c-Jun和c-Fos有望作為評(píng)價(jià)RA嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。導(dǎo)致AP-1活化的信號(hào)通路相關(guān)分子也可作為未來(lái)RA治療的靶點(diǎn)。

2.2 AP-1與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的關(guān)系 SLE是一種慢性、異質(zhì)性、炎癥性和多系統(tǒng)自身免疫性疾病。目前，關(guān)于AP-1與SLE的研究國(guó)內(nèi)外均較少。國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期SLE患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中AP-1表達(dá)顯著低于正常對(duì)照組，緩解期SLE患者與正常對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示活動(dòng)期SLE患者AP-1活性降低[20]。Oikonomidou等[21]對(duì)25例SLE患者和25例正常對(duì)照組外周血淋巴細(xì)胞中的AP-1活性進(jìn)行檢測(cè)，也發(fā)現(xiàn)SLE患者c-Fos表達(dá)明顯降低。Kyttaris等[22]研究表明SLE患者的T細(xì)胞中AP-1表達(dá)降低，特別是c-Fos，認(rèn)為c-Fos表達(dá)降低可能與環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件調(diào)節(jié)器的活性增加有關(guān)。

3 AP-1與哮喘的關(guān)系

支氣管哮喘是一種復(fù)雜的慢性炎癥性疾病，其特征為氣道炎癥、氣道重塑和氣道高反應(yīng)性。AP-1家族成員在免疫系統(tǒng)的激活和細(xì)胞反應(yīng)的控制中起重要作用。Th2是哮喘氣道炎癥的中心效應(yīng)細(xì)胞[23]。AP-1可調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13的表達(dá)[24]。國(guó)內(nèi)李海燕等[25]對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠哮喘的模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，Jun-B表達(dá)抑制的哮喘組大鼠支氣管肺泡灌洗液中嗜酸粒細(xì)胞百分比和IL-5 mRNA表達(dá)顯著低于單純哮喘組，但仍高于正常對(duì)照組，表明抑制Jun-B的表達(dá)可降低IL-5 mRNA的表達(dá)，并減輕哮喘大鼠的慢性氣道炎癥。國(guó)外研究表明，AP-1的過(guò)度活化已被確定為哮喘中糖皮質(zhì)激素抵抗的機(jī)制，原因?yàn)锳P-1可與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(GRE)結(jié)合或增加糖皮質(zhì)激素受體β(GRβ)與GRE結(jié)合位點(diǎn)而降低糖皮質(zhì)激素的抗炎活性，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素抵抗[26，27]。有學(xué)者研究表明，與激素敏感型哮喘相比，激素抵抗型哮喘患者JNK信號(hào)通路被激活，外周血單個(gè)核細(xì)胞和支氣管黏膜中AP-1的表達(dá)增高，且口服大劑量糖皮質(zhì)激素后JNK信號(hào)通路活性和AP-1的表達(dá)并沒(méi)有降低，認(rèn)為增加糖皮質(zhì)激素用量并不能使AP-1的表達(dá)降低從而提高療效[28]。因此，抑制AP-1的表達(dá)可能是治療激素抵抗型哮喘的一個(gè)新方向。

4 AP-1與腎臟疾病的關(guān)系

4.1 AP-1與糖尿病腎病(DN)的關(guān)系 DN是糖尿病最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，也是終末期腎病的主要原因。纖連蛋白(FN)是系膜外基質(zhì)的主要成分之一，是DN的早期特征。在DN發(fā)生發(fā)展中起重要作用的基因表達(dá)受AP-1調(diào)節(jié)，且FN的合成也是由AP-1介導(dǎo)的。Nam等[29]對(duì)66例糖尿病患者和49例正常對(duì)照人群外周血單個(gè)核細(xì)胞中活性氧和氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子水平進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中活性氧生成增加;活性氧可激活NF-κB和AP-1參與DN的發(fā)病，并增加了TGF-β1的表達(dá)。Lan等[30]研究表明，穿心蓮內(nèi)酯可使高糖誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞(MCs)增殖、FN表達(dá)顯著增加。暴露在高糖環(huán)境下的系膜細(xì)胞中c-Jun表達(dá)明顯增加，而穿心蓮內(nèi)酯可抑制c-Jun表達(dá)，機(jī)制可能是穿心蓮內(nèi)酯抑制AP-1與其在FN基因啟動(dòng)子上的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。以上數(shù)據(jù)表明穿心蓮內(nèi)酯可通過(guò)抑制AP-1介導(dǎo)的信號(hào)途徑抑制高糖誘導(dǎo)的FN表達(dá)。

4.2 AP-1與腎病綜合征的關(guān)系 特發(fā)性腎病綜合征(INS)是最常見(jiàn)的腎小球疾病之一，在兒童期以微小病變型腎病(MCN)最為常見(jiàn)，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，研究認(rèn)為與T細(xì)胞功能紊亂有關(guān)[31]。糖皮質(zhì)激素是治療INS的有效藥物，然而，一部分患者雖然接受了糖皮質(zhì)激素的治療，但仍有20%的INS患者不敏感，致病情遷延不愈，最終發(fā)展為終末期腎病。NF-κB、AP-1過(guò)度活化目前被認(rèn)為是糖皮質(zhì)激素抵抗的機(jī)制之一。Cao等[32]采用凝膠電泳遷移率競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)法檢測(cè)了6例MCN患兒和6例健康對(duì)照者外周血單個(gè)核細(xì)胞中NF-κB、AP-1和GR的DNA結(jié)合能力，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，MCN患兒基礎(chǔ)狀態(tài)和經(jīng)佛波酯刺激后NF-κB和AP-1 DNA結(jié)合能力均顯著提高，GR DNA結(jié)合能力顯著降低，提示NF-κB、AP-1的異常激活和GR-DNA結(jié)合能力的降低可能與MCN的發(fā)病有關(guān)。甘衛(wèi)華等[33]對(duì)原發(fā)性腎病綜合征患兒腎組織中AP-1的表達(dá)與激素耐藥和腎臟病理?yè)p害的相關(guān)性進(jìn)行研究，結(jié)果顯示激素耐藥性腎病綜合征(SRNS)患兒腎組織中AP-1的表達(dá)明顯增強(qiáng)，并與腎臟病理?yè)p害程度呈正相關(guān)。喬麗等[34]研究也表明，SRNS腎組織中AP-1的表達(dá)明顯升高，提示AP-1表達(dá)升高可能是SRNS的發(fā)病原因之一。研究AP-1抑制劑可能是治療該病的新方法。

綜上所述，AP-1在腫瘤、自身免疫性疾病、哮喘、腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。在這些疾病患者AP-1的表達(dá)可以增高，也可能下降。AP-1的早期檢測(cè)有助于相關(guān)疾病的診斷、進(jìn)展和復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)以及預(yù)后評(píng)估，而且通過(guò)抑制AP-1表達(dá)有望治療某些相關(guān)疾病。AP-1的檢測(cè)手段及AP-1的抑制劑將是未來(lái)研究的熱點(diǎn)。