焦若男 魏 新 趙 思 巫雪茹 黃光明

南京醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心(210011)

背景：小腸腺癌在消化道腫瘤中發(fā)病率相對較低，國內(nèi)外關(guān)于其臨床病理特征和預(yù)后資料的研究較少。目的：探討小腸腺癌患者的轉(zhuǎn)移特點(diǎn)并分析其預(yù)后。方法：選取SEER數(shù)據(jù)庫中于2010年—2016年確診為小腸腺癌的病例，提取相關(guān)信息，分析轉(zhuǎn)移部位、臨床病理特征和預(yù)后情況，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型行預(yù)后影響因素分析。結(jié)果：共2 489例小腸腺癌患者納入研究，其中肝轉(zhuǎn)移448例(18.0%)，骨轉(zhuǎn)移48例(1.9%)，肺轉(zhuǎn)移129例(5.2%)，不同轉(zhuǎn)移部位小腸腺癌的臨床病理特征有一定差異。有或無肝轉(zhuǎn)移患者發(fā)生骨、肺轉(zhuǎn)移的比例無明顯差異(P>0.05)。肝、骨、肺轉(zhuǎn)移患者中位總生存期分別為6、4、8個(gè)月，均顯著短于無相應(yīng)部位轉(zhuǎn)移者(P<0.05)。原發(fā)灶手術(shù)可改善無轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，但對肺、肝+肺轉(zhuǎn)移者的預(yù)后無明顯影響。多因素分析顯示，年齡>66歲、低分化和未分化腫瘤以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而已婚和原發(fā)灶手術(shù)為保護(hù)因素。結(jié)論：合并轉(zhuǎn)移的小腸腺癌患者預(yù)后較差,不同轉(zhuǎn)移特點(diǎn)患者的預(yù)后存在差異。肝臟是發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要器官。已婚和行原發(fā)灶手術(shù)者預(yù)后較好，而高齡、低分化、未分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后不良相關(guān)。

小腸惡性腫瘤相對罕見，僅占消化道腫瘤的5%左右，但來自美國和歐洲的最新數(shù)據(jù)顯示其發(fā)病率呈上升趨勢[1]。與常見的結(jié)直腸癌不同，小腸惡性腫瘤是一類在解剖分布和組織形態(tài)上高度多樣化的疾病[2]，小腸腺癌為其最常見的病理類型。由于早期癥狀隱匿、臨床表現(xiàn)缺乏特異性且缺少特異性的檢查方法，大部分小腸腺癌患者確診時(shí)已處于晚期，常合并遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。小腸腺癌常見的轉(zhuǎn)移方式有淋巴轉(zhuǎn)移、腹膜種植轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移，其中血行轉(zhuǎn)移多發(fā)生于肝臟、骨骼和肺部，預(yù)后極差[3-4]。由于小腸腺癌在消化道腫瘤中的發(fā)病率相對較低，國內(nèi)外已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)大部分為病例報(bào)道形式，關(guān)注其臨床病理特征和預(yù)后資料的研究較少。本研究提取美國國立衛(wèi)生研究院癌癥研究所腫瘤數(shù)據(jù)庫——“監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫”(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)中的小腸腺癌病例，分析其轉(zhuǎn)移特點(diǎn)和預(yù)后，以期為臨床評估晚期小腸腺癌患者的病情以及為相關(guān)臨床和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究提供參考。

資料與方法

一、研究對象

選取美國國立衛(wèi)生研究院癌癥研究所SEER數(shù)據(jù)庫中于2010年—2016年明確診斷為小腸腺癌的病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①2010年—2016年間診斷為小腸惡性腫瘤；②病理明確為小腸腺癌(ICD-O-3:8140/3)；③年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①轉(zhuǎn)移部位未知、隨訪不完整或生存數(shù)據(jù)不詳；②尸檢診斷為小腸腺癌或只有死亡報(bào)告；③診斷后30 d內(nèi)死亡。

二、方法

從SEER數(shù)據(jù)庫獲取患者ID編號、性別、年齡、種族、婚姻狀況、保險(xiǎn)狀態(tài)、T分期、N分期、轉(zhuǎn)移部位(骨骼、腦部、肝臟、肺部)、原發(fā)病灶手術(shù)情況、腫瘤組織學(xué)分化程度、生存時(shí)間、生存狀態(tài)等信息。腫瘤分期采用美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第7版TNM分期，總生存期(overall survival, OS)定義為確診至死亡或隨訪截止的時(shí)間。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 23.0和Stata SE 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線和log-rank檢驗(yàn)；單因素和多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

研究共納入2 489例小腸腺癌病例，其中男性1 358例(54.6%)，女性1 131例(45.4%)，年齡20～103歲，中位年齡68歲，平均(66.9±13.6)歲。TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別占11.3%、27.0%、24.0%和31.5%，另6.2%的患者分期不明。

二、小腸腺癌轉(zhuǎn)移情況

本組小腸腺癌病例肝、骨、肺三個(gè)轉(zhuǎn)移部位及其組合的發(fā)生情況和相應(yīng)OS見表1。2 489例小腸腺癌患者中530例(21.3%)發(fā)生轉(zhuǎn)移，肝、骨、肺總體轉(zhuǎn)移率分別為18.0%(448例)、1.9%(48例)和5.2%(129例)。僅發(fā)生肝、骨、肺單器官轉(zhuǎn)移者分別為359例、16例和59例；發(fā)生肝+肺、肝+骨、肺+骨雙器官轉(zhuǎn)移以及肝+骨+肺三器官轉(zhuǎn)移者分別為58例、21例、5例和5例。7例(0.3%)患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其中單純腦轉(zhuǎn)移2例，肝+腦轉(zhuǎn)移2例，肝+腦+肺轉(zhuǎn)移2例，肝+腦+骨轉(zhuǎn)移1例。因腦轉(zhuǎn)移病例數(shù)過少，下文中的分析、討論僅針對肝、骨、肺轉(zhuǎn)移進(jìn)行。

三、不同轉(zhuǎn)移部位小腸腺癌臨床病理特征分析

1.肝轉(zhuǎn)移：肝臟是小腸腺癌最易發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位。肝轉(zhuǎn)移與患者性別、年齡、婚姻狀況、保險(xiǎn)狀態(tài)無關(guān)(P>0.05)，而與患者種族以及是否行原發(fā)灶手術(shù)相關(guān)(P<0.05)，黑色人種肝轉(zhuǎn)移比例較高(22.1%)，未行原發(fā)灶手術(shù)的患者更易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移(35.0%)；此外，肝轉(zhuǎn)移還與腫瘤組織學(xué)分化程度、T 分期、N 分期相關(guān)(P<0.05；表2)。

2.骨轉(zhuǎn)移：骨轉(zhuǎn)移與患者性別、種族、婚姻狀況、N分期無關(guān)(P>0.05)，而與患者年齡、保險(xiǎn)狀態(tài)、腫瘤組織學(xué)分化程度、T分期、原發(fā)灶手術(shù)相關(guān)(P<0.05；表2)。

3.肺轉(zhuǎn)移：肺轉(zhuǎn)移與患者年齡、種族、婚姻狀況、保險(xiǎn)狀態(tài)無關(guān)(P>0.05)，而與患者性別、腫瘤組織學(xué)分化程度、T 分期、N 分期、原發(fā)灶手術(shù)相關(guān)(P<0.05；表2)。

表1 不同轉(zhuǎn)移部位小腸腺癌及其預(yù)后分析

4.肝轉(zhuǎn)移和非肝轉(zhuǎn)移患者骨、肺轉(zhuǎn)移情況：比較有或無肝轉(zhuǎn)移小腸腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移和骨+肺雙器官轉(zhuǎn)移發(fā)生情況，結(jié)果顯示雖然肝轉(zhuǎn)移患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移的比例高于非肝轉(zhuǎn)移患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.789；表3)。

四、生存分析

1.不同轉(zhuǎn)移部位小腸腺癌患者OS分析：無轉(zhuǎn)移與有轉(zhuǎn)移的小腸腺癌患者OS存在顯著差異(P<0.001；圖1A)。無肝轉(zhuǎn)移者5年OS顯著優(yōu)于肝轉(zhuǎn)移者(31.68%對1.89%,P<0.001；圖1B)；在合并與不合并骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移的患者中亦觀察到類似結(jié)果(骨轉(zhuǎn)移：26.81%對0.00%,P<0.001；肺轉(zhuǎn)移：27.48%對1.71%,P<0.001；圖1C、1D)。發(fā)生肝、骨、肺轉(zhuǎn)移的患者中位OS分別為6個(gè)月、4個(gè)月和8個(gè)月。

2.原發(fā)灶手術(shù)對小腸腺癌患者預(yù)后的影響：原發(fā)灶手術(shù)可顯著改善小腸腺癌患者的預(yù)后(P<0.001；圖2A)。在無任一部位轉(zhuǎn)移以及合并肝轉(zhuǎn)移的患者中，行原發(fā)灶手術(shù)者OS顯著優(yōu)于未行原發(fā)灶手術(shù)者，無轉(zhuǎn)移組手術(shù)與未手術(shù)者5年OS分別為43.57%和4.66%(P<0.001；圖2B)，肝轉(zhuǎn)移組盡管手術(shù)與非手術(shù)者5年OS均為0.00%，但3年OS分別為9.03%和3.35%(P<0.001；圖2C)；合并肺轉(zhuǎn)移、肝+肺轉(zhuǎn)移者是否行原發(fā)灶手術(shù)對預(yù)后影響不大(P=0.858,P=0.418；圖2D、2E)。

五、預(yù)后影響因素分析

單因素分析顯示，年齡、婚姻狀況、腫瘤組織學(xué)分化程度、T分期、N分期和原發(fā)灶手術(shù)與患者預(yù)后顯著相關(guān)(P<0.05)；將上述變量進(jìn)一步納入多因素分析，結(jié)果顯示年齡>66歲、低分化和未分化腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1期和N2期是小腸腺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，而已婚和原發(fā)灶手術(shù)為保護(hù)因素(P<0.05;表4)。

討 論

腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響小腸腺癌患者預(yù)后的主要因素。35%～40%的小腸腺癌患者在確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5-6]，患者整體5年OS小于30%[7]，無轉(zhuǎn)移者中位OS為19～34個(gè)月，發(fā)生轉(zhuǎn)移者預(yù)后更差，中位OS僅為4～5個(gè)月，5年OS為3%～5%[8]。本組2 489例小腸腺癌患者的肝、骨、肺總體轉(zhuǎn)移率分別為18.0%、1.9%和5.2%，在轉(zhuǎn)移患者中的占比分別為84.5%(448/530)、9.1%(48/530)和24.3%(129/530)，與既往研究報(bào)道存在一些差異。在Rompteaux等[4]的隊(duì)列研究中，轉(zhuǎn)移性小腸腺癌患者的肝、肺轉(zhuǎn)移比例分別為26.5%和2.9%；而在Zaanan等[5]的研究中，肝、肺轉(zhuǎn)移比例分別為30%和11%。差異可能源自研究樣本量不同以及各種潛在偏倚。關(guān)于小腸腺癌的骨轉(zhuǎn)移，臨床資料相對較少，僅見于少數(shù)病例報(bào)道[9]。鑒于小腸腺癌的肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于其他器官，臨床工作中應(yīng)常規(guī)對患者進(jìn)行腹部CT或MRI篩查。本研究分析顯示，有肝轉(zhuǎn)移與無肝轉(zhuǎn)移患者的骨轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率無明顯差異，提示肝轉(zhuǎn)移和骨、肺轉(zhuǎn)移可能是彼此獨(dú)立的事件。本研究發(fā)現(xiàn)，與白色人種相比，黑色人種小腸腺癌患者更易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。迄今為止尚無關(guān)于種族與小腸腺癌轉(zhuǎn)移特點(diǎn)的研究，但有文獻(xiàn)報(bào)道黑色人種患小腸惡性腫瘤的概率是白色人種的1.6～1.8倍[10]。腫瘤組織學(xué)分化程度、T分期、N分期、原發(fā)灶是否手術(shù)亦與小腸腺癌肝轉(zhuǎn)移相關(guān)。與骨轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移相關(guān)的臨床病理參數(shù)分別為年齡、保險(xiǎn)狀態(tài)、腫瘤組織學(xué)分化程度、T分期、原發(fā)灶手術(shù)和性別、腫瘤組織學(xué)分化程度、T分期、N分期、原發(fā)灶手術(shù)。

表2 不同轉(zhuǎn)移部位小腸腺癌臨床病理特征分析n(%)

圖1 不同轉(zhuǎn)移部位小腸腺癌患者OS比較(Kaplan-Meier生存曲線)

圖2 原發(fā)灶手術(shù)對小腸腺癌患者預(yù)后的影響(Kaplan-Meier生存曲線)

表3 肝轉(zhuǎn)移與非肝轉(zhuǎn)移患者骨、肺轉(zhuǎn)移情況比較n(%)

迄今為止，關(guān)于小腸腺癌轉(zhuǎn)移的臨床研究尚少。本研究預(yù)后影響因素分析顯示，已婚患者與未婚患者相比有更長的OS，與Chen等[11]的研究結(jié)論相一致，并且在多種消化系統(tǒng)腫瘤中均可觀察到已婚患者預(yù)后相對較好[12-13]。分析其原因，可能與未婚患者缺乏配偶的護(hù)理和支持、受到多種慢性心理問題困擾、對手術(shù)和輔助治療的依從性差，以及不健康的生活習(xí)慣如吸煙和酗酒有關(guān)，上述因素可能導(dǎo)致疾病進(jìn)展和治療失敗[14-15]。此外，高齡小腸腺癌患者的預(yù)后亦相對較差，與Zhang等[9]的研究結(jié)果相符。手術(shù)治療的價(jià)值已在多種消化系統(tǒng)腫瘤中得到證實(shí)[16-18]。然而，對于不同轉(zhuǎn)移部位的小腸腺癌，手術(shù)效果尚存爭議[19]。手術(shù)治療可提高部分轉(zhuǎn)移性小腸腺癌患者的生存率，但并非所有轉(zhuǎn)移性小腸腺癌患者均能從手術(shù)中獲益。本研究結(jié)果顯示，對于發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的小腸腺癌患者，行原發(fā)灶手術(shù)可使OS顯著延長，但在合并肺轉(zhuǎn)移、肝+肺轉(zhuǎn)移的患者中，手術(shù)改善預(yù)后的效果不明顯。Rompteaux等[4]的研究中，34例轉(zhuǎn)移性小腸腺癌患者行手術(shù)治療，隨訪結(jié)果顯示25例(73.5%)患者復(fù)發(fā)，21例(61.8%)在5年隨訪期內(nèi)死亡，其中16例在3年內(nèi)死亡。一項(xiàng)隊(duì)列研究[20]共納入4 746例AJCC病理分期Ⅰ-Ⅲ期的小腸腺癌患者，其中1 674例行術(shù)后輔助化療，3 072例僅行手術(shù)切除治療，結(jié)果顯示在AJCC Ⅲ期患者中，術(shù)后輔助化療組中位OS顯著優(yōu)于單純手術(shù)組(42.4個(gè)月對26.1個(gè)月，P<0.001)。本研究中1 533例患者行原發(fā)灶切除術(shù)，其OS顯著優(yōu)于未行原發(fā)灶切除術(shù)者。

表4 小腸腺癌患者預(yù)后影響因素分析(Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型)

綜上所述，合并轉(zhuǎn)移的小腸腺癌患者預(yù)后較差，具有不同轉(zhuǎn)移特點(diǎn)患者的預(yù)后存在差異。肝臟是小腸腺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要器官。已婚和行原發(fā)灶手術(shù)者預(yù)后較好，而高齡、低分化、未分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后不良相關(guān)。目前小腸腺癌的早期診斷和治療均較為困難，多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，本研究結(jié)果可為臨床醫(yī)師評估晚期患者的病情以及相關(guān)臨床和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究提供有價(jià)值的信息。本研究的局限性主要在于：①回顧性研究可能存在選擇偏倚；②發(fā)生骨、肺、腦轉(zhuǎn)移的病例數(shù)較少，可能導(dǎo)致研究結(jié)果缺乏可信度；③腹膜是小腸腺癌重要的轉(zhuǎn)移部位，但相關(guān)信息未被SEER數(shù)據(jù)庫收錄；④SEER數(shù)據(jù)庫中的病例有較多存在臨床參數(shù)缺失，可能對結(jié)果分析造成影響。因此，后續(xù)仍需對小腸腺癌的轉(zhuǎn)移率、轉(zhuǎn)移部位及其預(yù)后情況作進(jìn)一步探討以驗(yàn)證本研究結(jié)論。