戴玥 鄭佳 鄭黎強，2，3

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院1臨床流行病學教研室，2圖書館，3衛(wèi)生政策與管理教研室（沈陽110004）

根據(jù)《中國心血管病報告2017》估算中國心血管?。╟ardiovascular diseases）患者2.9 億例，腦卒中患者1 300 萬例，其中缺血性腦卒中比例高達70%［1］。腦卒中的致病發(fā)展過程極為復雜，其中氧化應激過程中的主要產(chǎn)物——自由基會造成嚴重的腦損傷，這是重要的病理機制之一［2］。1984年HALLIWELL 等［3］首次提出氧化性損傷能夠引起組織損傷，而腦組織又相較于其他器官更容易產(chǎn)生氧自由基和脂質過氧化物。而抗氧化物質可以通過清除自由基，從而保護機體避免遭受自由基損害［4］。因此，抗氧化物和自由基氧化產(chǎn)物也被廣泛應用于以腦卒中為核心的心腦血管疾病診治之中。本文將從抗氧化物質和自由基產(chǎn)物作為腦卒中的生物標志物進行綜述。

1 抗氧化物質

1.1 酶類抗氧化物酶類抗氧化物包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose 6-phosphatedehydrogenase，G6PD）等。在腦卒中期間或腦卒中之后，氧化應激和炎癥是梗塞和其他致病變化的主要原因，而細胞內酶類抗氧化物質在抗氧化應激中起到了主要作用?？寡趸镔|已經(jīng)成為腦卒中的傳統(tǒng)生物標志物，甚至有個別研究將抗氧化物質作為治療腦卒中的靶點。

1.1.1 CAT 和GSH-PxCAT 和GSH-Px 都不直接清除自由基，但就生理細胞信號傳導而言，過氧化氫可能是最重要的活性氧（reactive oxygen species，ROS），而CAT 或者GSH-Px 則可以將過氧化氫促代謝成水和氧［5］。ZITNANOVA 等［6］在測定急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者氧化應激標志物及其動態(tài)變化時發(fā)現(xiàn)與對照組相比較，AIS 組中CAT 和SOD 的活性均升高，提出CAT 活性的增加支持了氧化應激的存在。氧化應激參與AIS 的發(fā)病機制，在評估AIS 患者的氧化應激的研究中，AIS 患者前24 h 以及7 d 后CAT 等抗氧化物質顯著降低，這些結果表明，氧化應激增加，大部分抗氧化劑減少［7］。這提示了抗氧化劑介入治療的可能性。研究表明，在AIS 患者存在導致抗氧化能力的減弱且與頸動脈粥樣硬化的形成密切相關［8］。李美珠等［9］對人血清中GSH-Px 等氧化應激指標進行檢測，發(fā)現(xiàn)與正常組相比腦卒中患者中GSH-Px 水平明顯下降，說明GSH-Px 水平與腦卒中病情密切相關，對腦卒中患者的鑒別診斷具有重要價值。

1.1.2 SOD 和G6PDSLEMMER 等［10］在其文中提到檢測到大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）小鼠具有更高的ROS 和更低的SOD 酶產(chǎn)量，認為SOD 過表達對缺血損傷具有保護作用。何菊芳等［11］提到SOD 是與去除自由基能力相關的主要抗氧化酶，再灌注損傷期間過量產(chǎn)生自由基而身體無法通過抗氧化劑（SOD）中和來抵消或解毒其有害作用之間的不平衡則會導致氧化應激，從而提出可以通過提高腦內SOD 來抑制氧化應激的觀點。CHEHAIBI 等［12］在糖尿病和空腹血糖受損相關伴有腦血管和心血管疾病的發(fā)病率試驗表明抗氧化物質可能是提供缺血性腦卒中保護的重要因素。以G6PD 作為腦卒中生物標志物的研究相對較少，但是其重要性不可忽視。戊糖磷酸途徑（PPP）在腦缺血/再灌注期間的神經(jīng)元存活中起關鍵作用，G6PD 是PPP 中的限速酶。有研究通過體內和體外缺血性卒中模型研究了G6PD 在缺血/再灌注誘導的神經(jīng)元損傷中的調節(jié)和作用，其結果顯示缺血/再灌注后G6PD、mRNA 和蛋白水平升高，并提出G6PD 可被認為是治療缺血性腦損傷的潛在治療靶標［13］。

1.2 非酶類抗氧化物非酶抗氧化物主要為各種抗氧化劑，包括谷胱甘肽、維生素E、維生素C、類胡蘿卜素、硒、銅等營養(yǎng)素、茶多酚等植物化學物質等。非酶類抗氧化物質更常見于植物類或是中藥類藥物治療腦卒中等疾病的研究之中。

1.2.1 維生素類維生素C 是大腦中的關鍵抗氧化劑，已經(jīng)有研究提出維生素C 缺乏在年齡相關的認知衰退和卒中風險和嚴重程度中發(fā)揮作用［14］。在一項關于維生素C的前瞻性研究之中，發(fā)現(xiàn)較高濃度的維生素C，使得患心臟病、癌癥以及腦卒中的風險降低［15］。在成年雄性大鼠實驗中木槿和維生素E 預處理改善了雙側頸總動脈閉塞所致急性腦缺血生化變化，也減弱了皮質神經(jīng)元的反應性變化，表明其對大鼠雙側頸總動脈閉塞所致急性腦缺血有保護作用［16］。維生素C 和維生素E 聯(lián)合療法已在多個環(huán)境下對缺血性腦卒中患者進行實施，并發(fā)現(xiàn)一些陽性結果，一項使用B 族維生素的研究表明，卒中后炎癥標志物減少，但對臨床結果沒有影響［17］。

1.2.2 酚類營養(yǎng)干預，如富含多酚的飲食，已被建議作為預防和治療腦卒中的方式之一。有研究表明，在實驗誘導的卒中小鼠中，20 μg/kg 的多酚提取物腹腔內治療可以使梗死體積減少62.2%，與未治療的小鼠相比，多酚提取物可用于預防缺血性卒中［18］。多酚類提取物在許多國家被用作一種重要的營養(yǎng)補充品，另有研究表明，葡萄籽多酚可以保護小鼠免受缺血-再灌注腦損傷和相應的腦功能損害，與此同時，可使自由基和炎癥因子的產(chǎn)生減少，凋亡減少，抗氧化酶活性增加，血管新生增加［19］。此外還有研究發(fā)現(xiàn)包括多酚在內的抗氧化劑可能在缺血和卒中中發(fā)揮重要作用，它們能夠保護神經(jīng)元免受氧化應激，通過抑制脂質過氧化作用減輕缺血性損傷，并且能夠與缺氧和卒中產(chǎn)生的一氧化氮相互作用，還可以減少炎癥［20］。

2 自由基氧化產(chǎn)物

脂質過氧化物（lipid peroxidation，LPO）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）是常見的自由基產(chǎn)物，且MDA 為LPO 的終產(chǎn)物。TIWARI 等［21］在研究腦靜脈竇血栓時以LPO、SOD 等為觀察指標來反映氧化應激程度，因此在研究氧化應激所致腦卒中時，可以將LPO 作為生物標志物。BAZMANDEGAN 等［22］以LPO 和梗死體積下降證明褐色蜂膠對卒中后神經(jīng)元大鼠氧化損傷模型有顯著的保護作用，也說明了LPO 可以作為腦卒中的生物標志物。有研究表明，在MCAO 模型大鼠腦缺血再灌注實驗中，以其腦組織中氧化性指標MDA 含量為反映腦卒中情況指標［23］。在CHAMORRO 等［24］的研究中同樣以MDA 用作體內脂質過氧化和氧化應激的生物標志物，在該研究中以MDA 含量顯著增強來說明抵抗素在腦缺血發(fā)作有保護作用。

3 氧化應激致腦卒中發(fā)病機制

氧化應激是指機體內產(chǎn)生過量的ROS 或是自身清除不足，從而造成體內ROS 堆積而引起氧化損傷的一種病理過程［25］。這一機制在腦卒中的病理過程中起著關鍵作用［26］。ROS 包括氧自由基和反應性非自由基，過量自由基損傷腦組織過程如下［2，27］：（1）ALLEN 等［27］認為大量的自由基及其副產(chǎn)物能夠使脂質過氧化，核酸DNA 損傷，蛋白質變性，酶失活，細胞膜破壞，細胞崩解，最后導致神經(jīng)元死亡；（2）WEI 等［28］在研究大腦血管舒張作用的實驗中發(fā)現(xiàn)活性氧自由基最終會影響腦血管的血流，具有深刻的血管效應，增加血管舒張、增加內皮滲透性、改變對血管擴張的反應，進一步損傷內皮細胞，使血腦屏障通透性增加，導致腦組織微循環(huán)障礙；（3）NGUYEN 等［29］研究結果表明不僅谷氨酸興奮毒性和（或）氧化應激改變了線粒體的裂變/融合，而且線粒體裂變/融合失衡又導致N-甲基-D-天冬氨酸受體上調和氧化應激，從而提出興奮性氨基酸毒性，氧化應激和線粒體動力學三者之間存在惡性循環(huán)，說明氧化應激會影響興奮性氨基酸毒性在體內的釋放和重攝取，導致其在體內聚積，造成神經(jīng)毒性損傷；（4）姜辰等［30］認為過量自由基產(chǎn)生，抗氧化物與自由基之間的動態(tài)平衡被打破，線粒體膜會被脂質過氧化并使其結構遭到破壞，最終導致線粒體功能受損，呼吸鏈破壞，從而加劇缺血性腦卒中。以上所述過程導致的腦損傷皆為腦卒中發(fā)病的重要機制。

4 展望

如今，氧化應激通路上的一系列物質與腦卒中的關系已相對明確。目前，對于抗氧化物質、自由基、自由基氧化產(chǎn)物的研究主要停留于靜態(tài)研究、試驗性研究、小樣本人群研究。但是，機體自身以及疾病發(fā)展進程是動態(tài)變化的，對于機體的各種靜態(tài)水平的研究很難解釋疾病的復雜變化。倘若我們能夠對以上幾種生物標記物進行動態(tài)檢測，了解其與腦卒中的動態(tài)關系，并進行深入探討，結合早期觀察抗氧化物質以及自由基氧化產(chǎn)物的動態(tài)變化來預防腦卒中及其他心血管疾病的發(fā)生，對人類未來預防和監(jiān)測心腦血管疾病有非常重要的意義。