譚宇欣 高立超 郭暉

吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院二部內(nèi)分泌科（長春130000）

患者男，61 歲，2009年前因“腦梗死”行檢查發(fā)現(xiàn)血糖增高，明確診斷為糖尿病，應(yīng)用“三短一長”胰島素方案降糖，之后更換多種胰島素，胰島素每天總量最高達(dá)88 U，血糖控制不理想，表現(xiàn)為夜間及口服相對偏低，午晚餐后顯著升高，血糖最高達(dá)31 mmol/L（圖1）；于2018年1月 查 血 清 胰 島 素 水平＞300 mU/L；C 肽0.62 ng/mL，抗胰島素抗體（IAA）陽性，考慮外源性胰島素抵抗綜合征可能，加維格列汀50 mg，每天2次，格列美脲2 mg 1次/d，二甲雙胍0.425 g 2 次/d，達(dá)格列凈10 mg 1 次/d口服并減少胰島素注射次數(shù)及用量，胰島素減量至24 U/d?；颊哐强刂圃诳崭? mmol/L 左右，餐后12 mmol/L，方案改變6 d 后復(fù)查血清胰島素水平159.21 mU/L。因口服二甲雙胍出現(xiàn)嘔吐，遂自行停用二甲雙胍，再次將胰島素加量至早18 U 午18 U 晚16 U，且血糖控制差，于2018年9月13日入院。

既往史：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史8年，曾服用激素（具體不詳），近5年未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑；間斷口服雙氯芬酸鈉片；白癜風(fēng)病史5年，未系統(tǒng)治療，濕疹病史3年，間斷外用丙酸氟替卡松乳膏。查體：頭面部可見不規(guī)則色素脫失樣白斑，雙手關(guān)節(jié)梭形樣變。身高：165 cm；體質(zhì)量：52 kg；身體質(zhì)量指數(shù)19.1 kg/m2。輔助檢查：葡萄糖18.2 mmol/L；糖化血紅蛋白11%。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.50 ×109；中性粒細(xì)胞絕對值1.50 × 109/L。風(fēng)濕檢測：抗環(huán)胍氨酸多肽抗體64.90 U/mL；類風(fēng)濕因子96.00 IU/mL；C-反應(yīng)蛋白8.1 mg/L。甲功三項(xiàng)：游離三碘甲狀原氨酸2.58 pmol/L；游離甲狀腺素10.67 pmol/L；促甲狀腺激素55.664 μIU/mL。

入院后（2018年9月15 日）使用PEG 沉淀后，血清胰島素水平明顯下降，由135.61 mU/L至2.14 mU/L，胰島素抗體滴度＞50 U/mL，C 肽1.82 ng/mL。肝、腎功能、血脂、外科綜合、心電圖、腹彩等未見明顯異常；綜上診斷為外源性胰島素抵抗綜合征，2 型糖尿病，甲狀腺功能減退癥，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，遂于入院后停用胰島素，加用口服降糖藥阿格列汀25 mg 每天1 次，吡格列酮15 mg 每天1 次，阿卡波糖早100 mg午50 mg 晚100 mg，達(dá)格列凈10 mg每天1 次，患者血糖整體下降，波動減小，停用胰島素6 d 后復(fù)查胰島素35.77 mU/L（圖2）。

圖1 2018年1月住院時血糖Tab.1 Blood glucose during hospitalization in January 2018

圖2 2018年9月住院時血糖Tab.2 Blood glucose during hospitalization in September 2018

討論EIAS 的診斷、機(jī)制及臨床表現(xiàn)外源性胰島素抵抗綜合征（exogenous Insulin autoimmune syndrome，EIAS），是與糖尿病患者注射外源性胰島素誘導(dǎo)的胰島素抗體有關(guān)的臨床綜合征，表現(xiàn)為以對大劑量胰島素不敏感的高血糖和自發(fā)性低血糖為特征的血糖波動。診斷標(biāo)準(zhǔn)為：臨床表現(xiàn)：（1）血糖波動及低血糖反應(yīng)：血糖與胰島素治療的劑量不相吻合，大幅度波動。夜晚及空腹血糖較低，可能出現(xiàn)夜間低血糖，白天及餐后血糖較高。（2）存在胰島素抵抗，胰島素降糖效果減弱。實(shí)驗(yàn)室檢查：胰島素自身抗體（IAA）升高，一般無抗胰島細(xì)胞抗體和谷氨酸脫羧酶陽性，血清胰島素水平顯著升高，與C 肽水平不匹配，部分患者血清胰島素水平大于可測定值。

1922年胰島素開始用于糖尿病治療。1956年首次報(bào)道在接受胰島素治療的患者血清里發(fā)現(xiàn)胰島素抗體，后續(xù)在許多使用胰島素治療的患者中，檢測到了高濃度的胰島素抗體。

外源性胰島素抗體的發(fā)生通常與胰島素的應(yīng)用時限、給藥方式、胰島素劑型、遺傳因素等有關(guān)。應(yīng)用外源性胰島素＜2 周者未測出IAA，1年以上IAA 陽性率明顯升高，長于1年者高達(dá)95.12%。使用胰島素強(qiáng)化治療的患者，體內(nèi)IAA 濃度比常規(guī)注射治療的患者更高。胰島素有三種類型：動物胰島素、重組人胰島素和胰島素類似物。由于動物胰島素的氨基酸序列與人胰島素不同，動物胰島素的免疫原性較高，當(dāng)前較少應(yīng)用于長期治療，暫不贅述。皮下注射快速作用的胰島素類似物和重組人胰島素對胰島素抗體的誘導(dǎo)無明顯差異；但也有研究表明賴脯胰島素的免疫原性比重組人胰島素低，對于高滴度的胰島素抗體引起的胰島素抵抗的患者，賴脯胰島素能夠有效地控制血糖，及降低胰島素抗體：常見的長效胰島素類似物有甘精胰島素和地特胰島素，接受甘精胰島素治療的患者至少1年內(nèi)未發(fā)現(xiàn)IA 水平升高，也許與甘精胰島素以聚合物形式存在皮下，循環(huán)胰島素濃度較低有關(guān)。

高濃度胰島素抗體可逆性結(jié)合胰島素，使游離胰島素減少，臨床表現(xiàn)為餐后血糖峰值更高。而夜間時，胰島素-胰島素抗體復(fù)合物解離，大量游離胰島素釋放，從而引起空腹及夜間血糖偏低，甚至低血糖，且對外源性胰島素極不敏感。

由于C 肽和胰島素的循環(huán)半衰期分別為5 ～10 min 和30 ～35 min，因此盡管等摩爾分泌，胰島素與C 肽的比值通常小于1。而且C 肽和胰島素結(jié)構(gòu)不一樣，兩者無交叉免疫原性，對于存在胰島素抗體的患者，C 肽對于內(nèi)源性胰島素分泌水平的評價(jià)更有意義。有研究表明胰島素（mu/L）/c 肽（nmol/L）比值＞8.6 時，有提示胰島素抗體陽性意義，比值越大，陽性可能性越大，本例中，血漿胰島素水平極高，＞300 mu/L，同步C 肽水平為0.62 ng/mL，兩者比值約1 451，顯著升高，符合EIAS 特征。

與胰島素自身免疫綜合癥（IAS）的鑒別 EIAS 需與胰島素自身免疫綜合征（IAS）鑒別，其在1970年首次報(bào)道，是無胰島素應(yīng)用史的非糖尿病患者發(fā)生的嚴(yán)重自發(fā)性低血糖癥，IAS患者常有含巰基的藥物服藥史，常伴有自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（最為多見），皮肌炎、自身免疫性甲狀腺疾病等。目前IAS 的機(jī)制尚不清楚，最普遍接受的假說是由于自身抗體結(jié)合胰島素，使其無法發(fā)揮其作用。血糖升高進(jìn)一步促進(jìn)胰島素釋放，血糖下降，胰島素分泌隨之減少，總胰島素水平也會下降。胰島素突然自身抗體解離，產(chǎn)生過多的游離胰島素，引起嚴(yán)重的低血糖，因此具有高結(jié)合能力和低親和力的胰島素自身抗體，引起低血糖癥狀，而外源性胰島素誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體通常有低胰島素結(jié)合容量和相對高的胰島素親和力。因此，EIAS 通常表現(xiàn)為高血糖相關(guān)癥狀和嚴(yán)重胰島素抵抗，而嚴(yán)重的自發(fā)低血糖較少。如本例主要以血糖升高及胰島素抵抗為主要表現(xiàn)，未發(fā)生明確低血糖。

治療首先停止外源性胰島素，使用口服藥替代，IAA 并不是終身性抗體，一項(xiàng)小規(guī)模的前瞻性研究表明，停止胰島素后1 個月體內(nèi)IAA 平逐漸下降，但抗體的完全消失可能需要超過1 或2年。一項(xiàng)對于11 例中國患者的回顧性研究中，抗體消失的中位時間為17 個。雙胍類藥物可以改善外周組織對胰島素敏感性，促進(jìn)胰島素免疫復(fù)合物解離，磺脲類藥物可以刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素，及減弱抗體結(jié)合作用，雙胍類、磺脲類藥物單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用都可有效減少抗體，目前還有聯(lián)合二甲雙胍及α-葡萄糖苷酶抑制劑、DPP-IV 抑制劑成功改善反復(fù)低血糖，有效控制高血糖的案例報(bào)告。二線治療為糖皮質(zhì)激素，適用于對上述療效差的患者，也有少量的使用血漿置換及免疫抑制劑治療成功的報(bào)道。啟動營養(yǎng)治療，攝入低GI 食物，主食增加蕎麥、大豆等谷物，對餐后血糖能產(chǎn)生長期的獲益。

本例患者老年糖尿病患者，體型偏瘦，病程較長，合并多種自身免疫病，多次更換胰島素，大劑量胰島素血糖居高不下，實(shí)驗(yàn)室檢查血清胰島素水平明顯升高，C 肽水平降低，胰島素/C 肽比值明顯升高，胰島素抗體陽性，通過加用口服藥，減少或停用外源性胰島素，較有效的控制了血糖及胰島素濃度。但患者自行加量胰島素，血糖不降反升，在再次停止胰島素注射后，血糖逐漸平穩(wěn)，夜間和日間血糖波動顯著減小，血清胰島素明顯下降，血糖水平總體下降，趨于平穩(wěn)。

本案例提示，如有糖尿病患者對大劑量外源性胰島素不敏感，日間血糖高，伴有夜間及上午血糖偏低或有低血糖發(fā)作，均應(yīng)檢查胰島素抗體、胰島素、C 肽水平，以排除EIAS 的可能，如血清胰島素濃度顯著升高，必要時可行PEG 沉淀法進(jìn)一步確診EIAS，治療上應(yīng)停止或減少外源性胰島素使用，加用口服藥物。