李小梅 許虹

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（昆明650032）

癲癇作為神經(jīng)系統(tǒng)常見的臨床綜合征，有較高的臨床發(fā)病率，全球活動性癲癇患病率為8%，當(dāng)前國內(nèi)罹患癲癇的人數(shù)已經(jīng)超過900 萬。癲癇可發(fā)生在任何年齡，兒童、老年人癲癇發(fā)病率相對較高，男性患癲癇風(fēng)險略高于女性。慢性長期反復(fù)的發(fā)作可引起不可逆的神經(jīng)功能損害，導(dǎo)致嚴(yán)重的認知、行為功能損傷，癲癇患者的生存質(zhì)量低于其他慢性病患者和正常人［1］。

1 癲癇患者認知功能的影響因素

認知是人腦將外界信息經(jīng)過加工處理轉(zhuǎn)換為內(nèi)在的心理活動，從而獲取知識的過程。高達50%的癲癇患者有認知障礙［2］，其認知功能受到諸多因素的共同影響。

1.1 癲癇發(fā)作癇樣放電會干擾正常神經(jīng)元間的信息傳遞、改變正常的突觸連接和神經(jīng)環(huán)路，引起腦部缺血、缺氧，繼發(fā)氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元凋亡和壞死，這些神經(jīng)元缺失又可以誘發(fā)苔蘚纖維發(fā)芽及興奮性神經(jīng)環(huán)路重組，從而引起認知障礙。一般來說，癲癇患者的發(fā)病年齡、發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時間、發(fā)作類型、總病程時長、發(fā)作后顱腦外傷均與患者認知功能有一定相關(guān)。

1.2 腦實質(zhì)結(jié)構(gòu)異常人類大腦半球功能極其復(fù)雜，除運動、感覺功能外，還與認知、情感、語言、行為等高級神經(jīng)活動有關(guān)。顳葉的重要組成——海馬是學(xué)習(xí)和記憶的重要解剖結(jié)構(gòu)，在顳葉癲癇患者中大多存在著一定的學(xué)習(xí)、記憶功能障礙［3］，顳葉與言語記憶、視覺辨別、空間記憶、長程記憶等認知功能明顯相關(guān)，且雙側(cè)顳葉病變所致的認知障礙有不對稱特點，當(dāng)包括海馬的左前顳葉切除時，會引起言語記憶受損［4］，而右側(cè)顳葉則與非言語記憶如對面容、路徑或音樂旋律的記憶更為密切［5］。額葉則與注意力、執(zhí)行功能等高級神經(jīng)活動關(guān)系密切，研究表明伴有認知功能障礙的額葉癲癇患兒不僅額葉皮層容積減少，同時還伴有其他部位大腦皮層（尤其是顳葉）容積的減小，這個發(fā)現(xiàn)有助于解釋為何額葉癲癇患者認知功能障礙常較顳葉癲癇更為嚴(yán)重［6］。

1.3 心理因素癲癇患者常出現(xiàn)焦慮、抑郁等情感性癥狀，這些癥狀的出現(xiàn)可能會進一步影響患者的認知功能，然而癲癇和情感性疾病的共病機制尚不清楚［7］，癲癇發(fā)作并不是導(dǎo)致癲癇患者神經(jīng)心理障礙的唯一原因，而長期反復(fù)的心理應(yīng)激影響大腦高級功能，會使學(xué)習(xí)記憶能力和行為能力下降，如果治療僅顧及控制癲癇發(fā)作而忽略神經(jīng)心理障礙的治療，這可能對患者認知功能產(chǎn)生不利影響［8］。

1.4 治療方式癲癇治療主要包括抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）治療以及手術(shù)治療。AEDs 治療周期較長，多項研究表明長期使用AEDs 可能損傷患者認知功能。有研究表明行前顳葉切除術(shù)可導(dǎo)致特定的記憶功能障礙［9］，亦有研究發(fā)現(xiàn)杏仁核海馬立體定向射頻熱凝毀損術(shù)對患者的認知功能及神經(jīng)心理并未產(chǎn)生不利影響，這可能與手術(shù)破壞大腦結(jié)構(gòu)的具體位置有關(guān)［10］。

1.5 其他癲癇患者的文化水平、家庭經(jīng)濟條件、社會生活環(huán)境等都可能與患者認知障礙有一定聯(lián)系［11］。TAYLOR 等［12］通過實驗提出新診斷癲癇患者可能在起病前即存在認知障礙，實驗已初步排除AEDs、社會心理、腦器質(zhì)性病變等因素對認知的影響，該結(jié)論在某些方面也給了我們啟示：癲癇患者認知障礙可能與基因表達模式改變相關(guān)，但這些猜測尚需進一步研究來提供客觀依據(jù)。

2 AEDs 對認知的影響

AEDs 按作用機制可分為膜穩(wěn)定劑（抑制電壓門控離子通道和細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路改變）、減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放的藥物、提高γ-氨基丁酸能的藥物以及其他4 類。

2.1 第一代AEDs傳統(tǒng)的AEDs 中較為常見的有卡馬西平（carbamazepine，CBZ）、苯巴比妥（phenobarbital，PB）、苯妥英鈉（phenytoin，PTH）、丙戊酸（valproate，VPA）。傳統(tǒng)AEDs 對認知功能影響的研究結(jié)論較為一致，其中PB 對認知功能影響較為顯著，其他的如PTH、CBZ、VPA 等對認知功能有一定影響，但不如PB 顯著。PB 可對患者注意力、學(xué)習(xí)能力、機敏性造成嚴(yán)重損害。長期服用PTH 的癲癇患兒在學(xué)習(xí)能力、語言能力、智力、注意力、抽象思維能力等方面可出現(xiàn)不同程度受損。CBZ 是癲癇部分性發(fā)作常用藥，多數(shù)學(xué)者認為該藥對智力無明顯損害。VPA 是一種廣譜抗癲癇藥，對癲癇患者認知功能的影響要低于其他傳統(tǒng)AEDs。有研究發(fā)現(xiàn)CBZ 和VPA 均可對語言記憶產(chǎn)生損害，HESSEN 等［13］進一步發(fā)現(xiàn)CBZ 和VPA 對語言記憶的影響在不同方面各有側(cè)重，CBZ 主要影響延遲回憶，而VPA則對即刻回憶的影響更為突出。

眾所周知AEDs 有致畸作用，近年來關(guān)于產(chǎn)前暴露于AEDs 對后代認知功能的影響日益受到人們的重視，雖然VPA 對癲癇患者認知功能的影響要低于其他傳統(tǒng)AEDs，但目前相關(guān)研究數(shù)據(jù)表明，宮內(nèi)暴露于VPA 對下一代認知功能的不利影響是確切的［14］，并且建議妊娠期女性癲癇患者在有其他可選治療方案時應(yīng)避免選用VPA。大多數(shù)AEDs 產(chǎn)前暴露對后代認知功能的影響仍不確定或是未經(jīng)證實，動物模型有助于了解宮內(nèi)暴露于AEDs 的胎兒認知功能的變化，有助于我們了解其發(fā)生機制，換言之，進一步研究仍迫切需要以求恰當(dāng)?shù)刂委熑焉锲诎d癇患者的同時盡量使得藥物對其后代的傷害最小化［15］。

2.2 第二代AEDs整體來說，其對患者認知功能的影響較傳統(tǒng)AEDs 小，其中托吡酯（topiramate，TPM）對認知的影響相對顯著，加巴噴?。╣abapentin，GBP）、左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）等藥物對認知影響較輕微，拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）、奧卡西平（oxcarbazepine，OXC）對認知功能無顯著影響，甚至有研究表明LTG、LEV 對癲癇患者認知功能有一定的改善作用［16］。

2.2.1 TPMTPM 是一種廣譜AEDs，具有多重作用機制，被證實對部分性發(fā)作、原發(fā)性全面發(fā)作、繼發(fā)性全面發(fā)作的單藥治療和添加治療有效［17］，但在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)TPM會影響認知的多個方面，主要包括語言流暢度［18］、數(shù)字符號、分組設(shè)計、復(fù)述、學(xué)習(xí)能力、記憶力、計算力等方面。

2.2.2 GBPGBP 的主要藥理機制為影響γ-氨基丁酸和谷氨酸的合成，該藥與其他AEDs 相互影響較少，老年患者對其耐受性較高。GBP 作為一種添加治療在臨床研究中顯示出對認知有良好的影響，在一項動物實驗中，GBP 對大鼠視空間及記憶方面的認知行為有改善作用［19］。

2.2.3 LTGLTG 主要通過阻斷鈉離子通道而抑制谷氨酸的釋放，從而發(fā)揮抗癲癇作用，研究發(fā)現(xiàn)LTG 作為添加治療對癲癇患者認知功能的影響明顯小于TPM［20］。

2.2.4 LEVLEV 與蛋白結(jié)合率低，不與其他藥物發(fā)生藥代學(xué)相互影響。一項對LEV 的臨床療效以及其對認知和神經(jīng)心理產(chǎn)生效應(yīng)的多中心研究結(jié)果表明LEV 不僅能有效降低癲癇發(fā)作的頻率，而且可能有助于改善神經(jīng)心理功能，如回憶、語言、人際關(guān)系敏感度等，并且LEV 似乎是新型AEDs 里耐受性最好的［21］。

2.2.5 OXCOXC 是CBZ 的同類藥，與CBZ 相比，OXC 具有更好的耐受性和較小的肝酶誘導(dǎo)作用，研究發(fā)現(xiàn)OXC和CBZ、VPA 對癲癇患兒認知的影響無顯著差異［22］。

2.3 第三代AEDs近年來，第三代AEDs 作為成人癲癇的輔助用藥逐漸走進我們的視野，例如艾司利卡西平（eslicarbazepine）、拉考沙胺（lacosamide）、吡侖帕奈（perampanel）、瑞替加濱（retigabine）、盧非酰胺（rufinamide）等。在一些隨機對照實驗中，第三代AEDs 作為添加治療展現(xiàn)出良好的治療效果［23］，但隨著治療周期的延長，也表現(xiàn)出一些劑量相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。目前來說還沒有明確的證據(jù)證實第三代AEDs 療效的優(yōu)越性與安全性，現(xiàn)階段一些通過短期隨訪第三代AEDs 輔助抗癲癇療效得出的結(jié)論尚不足以正確評估其長期有效性及安全性?？偟膩碚f，第三代AEDs 被認為副作用更少、更易于管理，且第三代AEDs可能為30%～40%的耐藥性癲癇患者提供新的選擇［24］。

AEDs 治療是一個長期的過程，作為臨床工作者，在選用AEDs 時更應(yīng)該考慮多因素影響，因人而異，合理制定治療方案，為患者謀求最大利益。診療過程中密切監(jiān)測可能對認知有損害的藥物的攝入，做一些力所能及的調(diào)整，應(yīng)盡量避免使用影響認知功能的AEDs。

3 臨床常用的癲癇相關(guān)認知障礙評估量表

不論是在新診斷癲癇患者中還是長期癲癇發(fā)作的患者中，認知障礙問題普遍存在，早期發(fā)現(xiàn)、盡早干預(yù)可延緩認知障礙的進展。認知障礙早期因其癥狀隱匿、不典型而往往容易被忽視，故選擇一套簡單易操作又行之有效的認知功能評估測量工具顯得尤為重要。目前常用于評估癲癇相關(guān)認知功能的量表有以下幾種。

3.1 簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）以往MMSE 量表是使用最廣泛的認知障礙篩查量表，但研究發(fā)現(xiàn)MMSE 正常的癲癇患者中仍存在相當(dāng)比例MoCA 量表評分異常的患者，并建議使用MoCA量表測試癲癇患者的認知功能水平［25］。MoCA 量表是由加拿大學(xué)者根據(jù)臨床經(jīng)驗并參考MMSE 的認知項目和評分而制定的一種用于評價輕度認知障礙的量表，MoCA 量表與MMSE 等傳統(tǒng)認知評估量表相比涵蓋的認知領(lǐng)域較全面，彌補了MMSE 的缺點，對認知障礙的早期篩查更加敏感。但MoCA 量表對受試者文化背景及測試環(huán)境的要求較高，故在文盲群體中的使用有一定局限性。

3.2 韋氏智力量表（Wechsler intelligence scale，W-S）和韋氏記憶量表（Wechsler memory scale，WMS）W-S 是由美國心理學(xué)家韋克斯勒（D.Wechsler）于1939年主持編制的系列智力測驗量表，自其問世以來，被譯為多個版本，經(jīng)過不斷修訂，量表的內(nèi)容得以豐富，針對中國人群檢測的效度和信度也進一步提高，且量表有針對兒童、成人群體之分，滿足了不同年齡群體的測試需求。新修訂量表包括算術(shù)、詞匯、常識等多個分測驗項目，涵蓋了言語理解、知覺推理、工作記憶、加工速度4 個認知維度，對受試者認知活動效率分析更為細致，對認知功能的評估和診斷更加科學(xué)精確［26］。在臨床上WISC-Ⅳ用于檢測頻繁發(fā)作的癲癇患者相關(guān)認知障礙高度敏感，特別是在語言表達能力、工作記憶、加工處理速率3 個方面，目前關(guān)于WISC-Ⅳ在癲癇患者輕度認知障礙中的檢測效度尚未有定論［27］。

WMS 是評估各種記憶能力的成套測驗，可對受試者提供臨床記憶功能方面的詳細評估。國外WMS 自1945年發(fā)行以來，至2008年已修訂到第四版（WMS-Ⅳ）。WMS-Ⅳ將被試年齡延伸為16 ～90 歲，新增4 個分量表（簡明認知狀況評估、圖形再認、空間疊加、符號廣度），并提供聽覺記憶、視覺記憶、工作記憶、即時記憶和延遲記憶以及總記憶商來解釋個體的記憶能力，跟WMS-Ⅲ相比不僅增加了檢測記憶障礙的敏感性，還可對認知功能狀態(tài)做簡要評估［28］。研究表明，WMS-Ⅳ中文版（成人版）經(jīng)過引入及本土化修訂后，具有良好的效度和信度，可作為中國人群記憶測評新的常模標(biāo)準(zhǔn)和測量工具［29］。當(dāng)前的研究支持WMS-Ⅳ用于臨床檢測顳葉癲癇患者的記憶損害有實用性［30］，張小斌等［31］通過比較wada 實驗、立體定向腦電圖及WMS 對顳葉癲癇的術(shù)前評估得出，詳細分析中國修訂版韋氏記憶量表（WMS-RC）各分測驗量表得分有利于評估顳葉癲癇患者的記憶缺損狀況。

3.3 多元認知能力自評量表（multiple ability self-report questionnaire，MASQ）認知功能評估的方式是采用各種評估量表對受試者的知覺、注意力、記憶、語言、執(zhí)行能力等方面進行評價，為臨床認知障礙提供定位和定性診斷依據(jù)，相比較單項認知功能評估量表而言，綜合認知功能評估量表能更全面地反映受試者的認知功能。MASQ 是由美國羅莎琳德富蘭克林大學(xué)Seidenberg 于1994年研發(fā)，由38 個問題構(gòu)成，包含日常表現(xiàn)的5 個領(lǐng)域（語言、視覺能力、語言和視覺記憶、注意力）。先前的研究表明在健康人群及癲癇患者中該量表具有良好的信度，應(yīng)用和計分均簡便易行，不易受年齡和文化程度的影響［32］。英文版MASQ量表在國外已應(yīng)用于評定癲癇患者的認知功能且應(yīng)用效果較好［33］，中文版的MASQ 量表在國內(nèi)癲癇人群的應(yīng)用效果還有待進一步的驗證，近年的一項研究對英文版MASQ量表進行了本土化調(diào)試，并在我國癲癇患者中進行信效度檢驗，結(jié)果顯示中文版的MASQ 具有良好的信度和效度，適合在中國國內(nèi)進行使用［34］。

3.4 EpiTrackEpiTrack 是一種監(jiān)測癲癇患者接受AEDs治療后認知相關(guān)不良反應(yīng)的測試量表，耗時12 ～15 min，包括6 個分測試（流暢性、反應(yīng)抑制、工作記憶、預(yù)測、速度、適應(yīng)性），測試重點在于注意力、執(zhí)行功能、工作記憶方面。HELMSTAEDTER 等［35］通過對220 名健康人和184例癲癇患者研究證實EpiTrack 可用于評估癲癇患者的認知障礙，后續(xù)的研究進一步顯示EpiTrack 青少年版本用于評估青少年癲癇患者的執(zhí)行功能是有效的且可信的，評分結(jié)果與患者發(fā)病年齡、聯(lián)合用藥等密切相關(guān)［36］。目前Epi-Track 測試量表在中國國內(nèi)應(yīng)用尚未普及，其是否適用于我國癲癇患者仍有待研究。

4 小結(jié)

認知障礙在癲癇患者中較為普遍，對患者生存質(zhì)量產(chǎn)生負面影響。此外，癲癇發(fā)作對大腦發(fā)育可產(chǎn)生不良影響，新發(fā)癲癇的兒童注意力和執(zhí)行功能受損風(fēng)險較高，尤其是在病因尚不明確的情況下，因此兒童認知功能的系統(tǒng)評價有助于早期發(fā)現(xiàn)細微認知障礙、及時調(diào)整相應(yīng)治療，并且可以用于為擔(dān)心藥物治療副作用的家庭提供咨詢，這同樣強調(diào)了監(jiān)測癲癇患兒認知功能的重要性。監(jiān)測癲癇患者認知功能是癲癇長程管理的重要內(nèi)容，不但為臨床醫(yī)生合理選藥、預(yù)防藥物相關(guān)性認知障礙、指導(dǎo)患者進行認知康復(fù)提供依據(jù)，也是提高患者醫(yī)從性、改善患者生存質(zhì)量的重要途徑。在臨床診療過程中，操作簡便、特異度高、有效可信的認知評估方法有利于醫(yī)生對癲癇患者認知狀態(tài)的管理，早期發(fā)現(xiàn)存在藥物不良認知反應(yīng)，及時優(yōu)化治療方案后再行評估，這在一定程度上延緩了癲癇患者認知障礙的進展。毫無疑問，探索研究出適合我國癲癇患者、能與國際接軌的癲癇患者認知功能篩查評估量表將有助于促進我國癲癇治療的發(fā)展，亦有助于癲癇患者生存質(zhì)量的改善。