武元元 王軍毛愛紅 范向達 張建偉 段穎

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲狀腺惡性腫瘤最常見的病理類型，約占新發(fā)甲狀腺癌的80%［1］。PTC易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率高達40%～90%［2］。頸部淋巴結(jié)陽性的PTC患者行治療性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)已成共識，但術(shù)前難以準(zhǔn)確判斷中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（central lymph node metastasis，CLNM），因此淋巴結(jié)陰性（cN0）患者是否進行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（prophylactic central neck dissection，PCND）爭議較大。本研究分析PTC患者CLNM的影響因素，構(gòu)建預(yù)測CLNM的評分系統(tǒng)，為臨床醫(yī)師選擇手術(shù)方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取甘肅省腫瘤醫(yī)院2015年6月—2018年6月收治的237例PTC患者作為建模組，以2018年7月—2019年6月收治的符合相同條件的100例患者作為驗證組。所有患者術(shù)前均完成甲狀腺及雙頸部淋巴結(jié)彩色多普勒超聲檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴初次行甲狀腺全切/近全切+單/雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理確診為PTC，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃范圍參照中國2012版《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》定義［3］；⑵符合 cN0 期診期斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；⑶臨床病理資料完整。排除合并其他并病理亞型及腫瘤和年齡＜18歲的患者。本研究經(jīng)甘肅省腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)及評判標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)術(shù)前甲狀腺功能檢驗結(jié)果診斷橋本氏甲狀腺炎，鈣化、低回聲、邊界不清、腫瘤直徑、腫瘤位置及包膜侵犯依據(jù)術(shù)前超聲圖像判定；腫瘤直徑以超聲圖像中測量的長徑為準(zhǔn)；腫瘤位置分為腺體上極、中極和下極。包膜侵犯定義為腫瘤邊緣與相鄰甲狀腺包膜接觸面積＞25%［5］。單/雙側(cè)癌和多灶癌依據(jù)術(shù)中快速病理檢查結(jié)果確定，多灶癌取最大癌灶直徑。超聲圖像的判讀由2位超聲科醫(yī)師獨立完成，結(jié)果不一致協(xié)商判定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）描述，組間比較采用χ2檢驗；多因素分析采用Logistic回歸，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)對各獨立危險因素評分，構(gòu)建“10分制”評分系統(tǒng)。通過ROC曲線確定最佳截點值，計算評分系統(tǒng)的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及診斷準(zhǔn)確率，并驗證其工作效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

建模組237例患者中男性59例，女性178例；平均年齡為（45.8±10.3）歲；CLNM 94例（39.7%）。驗證組100例患者中男性23例，女性77例；平均年齡為（47.3±8.6）歲；CLNM 42例（42.0%）。兩組患者性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤位置及CLNM等資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。

2.2 建模組中影響PTC患者CLNM的單因素分析

在建模組中進行單因素分析，結(jié)果顯示性別、腫瘤直徑大小、多發(fā)癌灶、腫瘤位置、包膜侵犯和邊界不清是PTC患者CLNM的影響因素（P＜0.05），見表2。

2.3 建模組中影響PTC患者CLNM的多因素分析

在建模組中進行多因素分析，結(jié)果顯示男性、腫瘤直徑＞1 cm、多發(fā)癌灶、腫瘤位于腺體下極和包膜侵犯是PTC患者CLNM的獨立危險因素。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)對各獨立危險因素進行賦值評分，結(jié)果多發(fā)癌灶評1.5分，男性、腫瘤直徑＞1 cm、腫瘤位于腺體下極評2分，包膜侵犯評2.5分，總分為10分。見表3。

2.4 PTC患者CLNM評分系統(tǒng)的預(yù)測效能

依據(jù)評分系統(tǒng)對建模組患者進行評分，CLNM陽性組和陰性組的平均分值為（6.27±1.31）分和（4.93±1.64）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.648，P＜0.001）。繪制建模組患者CLNM評分系統(tǒng)的ROC曲線，曲線下面積為 0.857（95%CI：0.806～0.907），見圖 1A，對應(yīng)的最佳診斷截點值為5.75分，結(jié)合本評分系統(tǒng)的分值特點，選取6分作為最佳診斷界值，其對應(yīng)敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為81.9%、85.3%、78.6%和87.8%；驗證組分別為69.8%、78.9%、71.4%和 77.6%，曲線下面積為 0.823（95%CI：0.741～0.904），見圖1B。與單一預(yù)測因素相比，基于獨立危險因素的評分系統(tǒng)預(yù)測CLNM的準(zhǔn)確性更優(yōu)，見表4。

表1 建模組和驗證組患者基線資料比較［n（%）］Tab.1 Comparison of baseline data of patiens between the modeling group and the verification group［n（%）］

表2 建模組中影響PTC患者CLNM的單因素分析［n（%）］Tab.2 Univariate analyses of CLNM in patients with PTC in the modeling group［n（%）］

表3 建模組中影響PTC患者CLNM的多因素分析及評分系統(tǒng)Tab.3 Multivariate analysis and scoring system for CLNM in PTC patients in the modeling group

圖1 PTC患者CLNM評分系統(tǒng)的ROC曲線Fig.1 ROC curve of scoring system CLNM in PTC patients

表4 基于獨立危險因素的評分系統(tǒng)對PTC患者CLNM的預(yù)測效能Tab.4 Predictive efficacy of CLNM based on independent risk factor scoring system

3 討論

頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PTC最主要的轉(zhuǎn)移途徑，而中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)通常是轉(zhuǎn)移的第一站［6］。PTC患者CLNM的發(fā)生率為20%～80%［7］，cN0期 PTC患者 CLNM發(fā)生率亦高達11.7%～63.8%［8］。本研究中cN0期PTC患者CLNM的發(fā)生率為39.7%，與上述文獻報道基本一致。

多數(shù)研究表明男性PTC患者CLNM發(fā)生率明顯高于女性患者［8-9］，本研究結(jié)果與之相似。目前普遍認為年齡≤45歲是CLNM的獨立危險因素，也有研究認為＜50歲是CLNM發(fā)生風(fēng)險最大的因素，而45歲作為年齡截點值可能太小致使CLNM發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異［10］。本研究結(jié)果顯示年齡＜45歲不是CLNM的危險因素，可能與選擇的年齡截點值過小有關(guān)。隨著腫瘤直徑增大，PTC的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率也明顯增加［11-12］。本研究中腫瘤直徑＞1 cm的PTC患者CLNM發(fā)生率明顯高于腫瘤直徑≤1 cm的患者，多因素分析結(jié)果亦顯示腫瘤直徑＞1 cm是CLNM的獨立危險因素。一項薈萃分析結(jié)果表明腫瘤位于腺體下極和多發(fā)癌灶是PTC患者CLNM的獨立預(yù)測因素［8］，與本研究結(jié)果一致。劉文等［13］認為腫瘤位于腺體下極時CLNM發(fā)生率更高，但CLNM與腫瘤數(shù)目無關(guān)。本研究嚴(yán)格納入cN0期PTC患者，且所有患者均行甲狀腺全切/近全切，理論上更能反映多灶性與cN0期PTC患者CLNM的關(guān)系。本研究將超聲圖像中腫瘤邊緣與相鄰甲狀腺包膜接觸面積＞25%定義為包膜侵犯已在多個研究中報道［5，14-15］。結(jié)果顯示有包膜侵犯的PTC患者CLNM發(fā)生率明顯高于無包膜侵犯的患者，多因素分析結(jié)果亦表明包膜侵犯是cN0期PTC患者CLNM的獨立危險因素。以往研究證實腺外侵犯是CLNM的獨立危險因素，但腺外侵犯多為術(shù)后經(jīng)病理確診，無法在術(shù)前及術(shù)中有效指導(dǎo)PCND術(shù)式的選擇。包膜受侵作為腺外侵犯的早期階段，易通過術(shù)前超聲評估判斷，對術(shù)前預(yù)測CLNM和指導(dǎo)PCND術(shù)式選擇具有重要價值。

本研究通過單因素及多因素分析篩選出男性、腫瘤直徑＞1 cm、多發(fā)癌灶、腫瘤位于腺體下極和包膜侵犯等5個變量作為預(yù)測CLNM的獨立危險因素，構(gòu)建CLNM的“10分制”評分系統(tǒng)。根據(jù)ROC曲線和評分系統(tǒng)的分值特點，確定評分為6分時預(yù)測CLNM的效能最優(yōu)，敏感性、特異性、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為81.9%、85.3%、78.6%和87.8%，相對于其他單一預(yù)測因素，該評分系統(tǒng)預(yù)測CLNM的準(zhǔn)確率更高。驗證組中該評分系統(tǒng)預(yù)測cN0期PTC患者CLNM的ROC曲線下面積為0.823，證實其在實際工作中具有較高的診斷準(zhǔn)確性。研究顯示BRAF V600E、TERT、NRAS等基因突變可預(yù)測PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［16］，但因技術(shù)要求高且費用昂貴，難以在臨床工作中普及。而本研究建立的評分系統(tǒng)各項指標(biāo)主要為患者的臨床基線資料及超聲圖像特征，易于術(shù)前及術(shù)中獲取，可行性較強。

本研究根據(jù)Logistic回歸模型篩選中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，并成功構(gòu)建了基于獨立危險因素的評分系統(tǒng)，經(jīng)驗證該評分系統(tǒng)具有較好的預(yù)測效能，對cN0期PTC患者制定個體化的手術(shù)方案有重要的指導(dǎo)意義。當(dāng)評分≥6分時，患者CLNM風(fēng)險較高，應(yīng)積極行預(yù)防性中央?yún)^(qū)清掃。但是腫瘤直徑為連續(xù)性變量，不同腫瘤大小對PTC頸部CLNM的影響還需深入研究。此外，本研究為單中心回顧性研究，且樣本量偏少，該評分系統(tǒng)的效能仍需開展大樣本、前瞻性、多中心研究進一步證實。