陳小艷 權(quán)小英 李力

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（extranodal NK/T cell lymphoma，ENKTL）是罕見的非霍奇金淋巴瘤，發(fā)病率較低［1］。ENKTL具有高度侵襲性，易復(fù)發(fā)，預(yù)后較差［2］。對(duì)于ENKTL的治療，目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者多推薦以門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放射治療的綜合治療［3］，但部分患者治療效果不理想，預(yù)后較差。建立在非蒽環(huán)類藥物方案基礎(chǔ)上的PINK（prognostic index of natural killer）評(píng)分［4］可用于 ENKTL 患者的預(yù)后判斷，但該評(píng)分不能對(duì)早期患者進(jìn)一步分層分析，難以準(zhǔn)確評(píng)估其預(yù)后。C反應(yīng)蛋白和白蛋白比值（C-reactiveprotein to albumin ratio，CRP/Alb）是一種炎癥預(yù)后評(píng)分，已用于評(píng)估患者的預(yù)后［5］。但CRP/Alb在早期ENKTL患者預(yù)后中的作用尚不明確。本研究分析CRP/Alb與接受P-Gemox方案聯(lián)合放療治療早期ENKTL患者預(yù)后關(guān)系，以期為早期ENKTL患者制定治療方案及預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年至2017年在四川省腫瘤醫(yī)院初診的83例接受P-Gemox方案聯(lián)合放療治療的早期ENKTL患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)病理活檢和免疫組織化學(xué)確診，基于2016版WHO造血和淋巴組織腫瘤分類［6］；⑵Ann Arbor分期為ⅠE/ⅡE期；⑶無(wú)急慢性感染；⑷臨床病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴有抗腫瘤治療史（如放療、化療等）；⑵復(fù)發(fā)患者；⑶合并重要臟器功能不全者或其他腫瘤者。本研究經(jīng)四川省腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方案

所有患者接受P-Gemox化療方案：培門冬酶2 500 IU/m2，肌注，d1；吉西他濱 800～1 000 mg/m2，靜滴，d1、8；奧沙利鉑 130 mg/m2，靜滴，d1，21 d 為 1個(gè)周期。共4～6個(gè)周期。采用6-MeV電子線的直線加速器行適形調(diào)強(qiáng)放射治療，靶區(qū)劑量（gross tumor volume，GTV）為肉眼或臨床檢查可見的原發(fā)灶及陽(yáng)性淋巴結(jié)，臨床靶區(qū)（clinical tumor volume，CTV）包含GTV以及周圍器官組織，靶區(qū)劑量50～60 Gy（中位劑量為 56 Gy），1.8～2.0 Gy/d，每周5 d。危及器官劑量：脊髓≤45 Gy，晶體≤6Gy，腮腺50%體積≤30 Gy等。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者性別、年齡、ECOG評(píng)分、Ann Arbor分期、乳酸脫氫酶（LDH）水平、NK細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后指數(shù)（prognostic index of natural killer cell lymphoma，PINK）、CRP水平、Alb水平，以及淺表淋巴結(jié)彩超、鼻咽頸部MRI、胸腹CT等檢查資料。治療前采集患者晨起空腹外周靜脈血，通過全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（型號(hào)Mindray BC-5800）和全自動(dòng)生化分析儀（型號(hào)Mindray BS-820）檢測(cè)CRP和Alb水平。PINK中患者若有以下危險(xiǎn)因素各計(jì)1分：年齡＞60歲、Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、非鼻型，其中0分為低危組（n=71），≥1分為中高危組（n=12）。

1.4 隨訪

通過門診或電話隨訪，每3個(gè)月隨訪1次，隨訪截至2019年7月。無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free suvvival，PFS）定義為自確診之日至出現(xiàn)進(jìn)展、復(fù)發(fā)、或隨訪截止的時(shí)間。總生存期（overall survival，OS）定義為自確診之日至死亡或隨訪截止的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 X-Tile 3.6.1 軟件（http：//tissuearray.org）計(jì)算CRP/Alb的最佳截?cái)嘀?，采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。分類數(shù)據(jù)采用例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。生存曲線分析采用Kaplan-Meier法，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。采用Cox回歸分別分析CRP/Alb與患者PFS和OS的關(guān)系，并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及其對(duì)應(yīng)的95%可信區(qū)間（CI）。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共83例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，其中男性72例，女性11例；中位年齡43歲（范圍：15～75歲）；Ann Arbor分期ⅠE期44例，ⅡE期39例。以PFS和OS為終點(diǎn)事件，采用X-Tile軟件計(jì)算CRP/Alb的最佳截?cái)嘀禐?0.4（χ2=12.191，P=0.014）。根據(jù) CRP/Alb 截?cái)嘀祵⒒颊叻譃榈虲RP/Alb組（n=64），高CRP/Alb組（n=19），兩組患者一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 生存分析

中位隨訪時(shí)間為42個(gè)月（范圍：4～88個(gè)月）。3年無(wú)進(jìn)展生存率為66.4%，3年總生存率為75.5%，見圖1。低CRP/Alb組和高CRP/Alb組患者的3年無(wú)進(jìn)展生存率分別為77.1%、30.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=20.954，P＜0.001）；兩組患者的 3年總生存率為分別為87.4%、36.1%，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=22.559，P＜0.001），見圖 2。

表1 兩組患者的臨床病理特征比較［n（%）］Tab.1 The comparison of clinical characteristics between the two groups［n（%）］

2.3 CRP/Alb與ENKTL患者PFS及OS的關(guān)系

單因素Cox回歸分析顯示，ECOG、LDH、CRP/Alb與PFS及OS存在相關(guān)性（P＜0.05）。多因素Cox回歸分析顯示，CRP/Alb≥0.4是影響ENKTL患者PFS（HR=4.163，95%CI：1.899～9.128，P＜0.001）和 OS（HR=4.424，95%CI：2.026～9.662，P＜0.001） 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2、表3。

圖1 ENKTL患者的PFS及OS生存曲線Fig.1 The survival curves of PFS and OS for ENKTL patients

圖2 高CRP/Alb組和低CRB/Alb組患者的PFS及OS生存曲線Fig.2 The survival curves of PFS and OS for high and low CRP/Alb group

表2 影響ENKTL患者PFS的單因素及多因素Cox回歸分析Tab.2 Univariate and multivariate Cox regression analysis of PFS in ENKTL patients

表3 影響ENKTL患者OS的單因素及多因素Cox回歸分析Tab.3 Univariate and multivariate Cox regression analysis of OS in ENKTL patients

2.4 不同PINK評(píng)分下CRP/Alb與患者預(yù)后的關(guān)系

根據(jù)PINK評(píng)分將83例患者分為低危組（0分，n=71）和中高危組（≥1分，n=12）。在低危ENKTL患者中，低CRP/Alb組的中位PFS和中位OS均高于高CRP/Alb組（PFS：42.0個(gè)月 vs 22.0個(gè)月，χ2=13.321，P<0.001；OS：44.0 個(gè)月vs26.0 個(gè)月，χ2=14.403，P<0.001）。在中高危ENKTL患者中，低CRP/Alb組的中位PFS和中位OS亦均高于高CRP/Alb組（PFS：45.0個(gè)月 vs 15.5個(gè)月，χ2=13.705，P<0.001；OS：45.0 個(gè)月 vs 17.5個(gè)月，χ2=13.705，P<0.001）。見圖 3。

3 討論

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤是一種高度侵襲性的非霍奇金淋巴瘤，約80%患者侵犯鼻腔、鼻竇等部位［2］。放療是早期患者的主要治療手段，但易復(fù)發(fā)進(jìn)展［7］。研究報(bào)道結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者對(duì)以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案抵抗，療效不佳［8］。因此，目前多推薦早期患者采用門冬酰胺酶為基礎(chǔ)化療聯(lián)合放療，該方案總體有效率為94.3%～96.3%，2年總生存率為82.9%～86.0%，且Ⅲ/Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)少見［9-10］。PINK 評(píng)分是亞洲淋巴瘤研究組織以非蒽環(huán)類方案化療的ENKTK患者為研究對(duì)象發(fā)起一項(xiàng)國(guó)際多中心回顧性研究［4］建立的新預(yù)后模型。PINK預(yù)后指數(shù)認(rèn)為ENKT患者年齡＞60歲、Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、非鼻型與其OS和PFS顯著相關(guān)，且基于以上4種危險(xiǎn)因素將患者分為低危、中危和高危。PINK評(píng)分對(duì)ENKTL的預(yù)后評(píng)估價(jià)值已得到國(guó)內(nèi)外專家認(rèn)可。臨床上早期ENKTL患者一般指Ann Arbor分期為ⅠE/ⅡE期的患者，且此類患者未出現(xiàn)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，由此可見，PINK評(píng)分顯然難以準(zhǔn)確評(píng)估其預(yù)后。

圖3 不同PINK評(píng)分下CRP/Alb與PFS及OS的關(guān)系Fig.3 Relationship between CRP/Alb and PFS and OS in different PINK scores

CRP是一種由肝臟合成的蛋白質(zhì)。CRP水平升高往往繼發(fā)于感染、細(xì)胞損傷、組織破壞、腫瘤壞死等引發(fā)的炎癥反應(yīng)，可引起DNA突變，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制細(xì)胞凋亡，與乳腺癌、卵巢癌、ENKTL等實(shí)體腫瘤不良預(yù)后密切相關(guān)［11-13］。白蛋白是主要的血清蛋白，低水平的白蛋白往往反映營(yíng)養(yǎng)不良，與卵巢癌、結(jié)直腸癌、胃癌等腫瘤預(yù)后密切相關(guān)［14-17］。CRP或Alb指標(biāo)單一檢測(cè)易受血標(biāo)本質(zhì)量、檢測(cè)試劑等影響，檢測(cè)結(jié)果波動(dòng)較大。而CRP/Alb比值屬于連續(xù)性數(shù)值型變量，較單一的CRP或Alb檢測(cè)結(jié)果更穩(wěn)定。研究報(bào)道，CRP/Alb升高是結(jié)直腸癌（NLR>0.038）、食管癌（NLR>0.095）、胰腺癌（NLR>0.18）、卵巢癌（NLR>0.68）等實(shí)體腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［18-21］。本研究以CRP/Alb=0.4為截?cái)嘀捣治龈叩虲RP/Alb ENKTL患者的預(yù)后，結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)低CRP/Alb組患者的3年總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期均高于高CRP/Alb則患者，多因素Cox回歸分析顯示CRP/Alb>0.4是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CRP/Alb升高提示血清CRP濃度升高和低白蛋白血癥，患者炎癥反應(yīng)較嚴(yán)重而抗腫瘤免疫反應(yīng)降低，機(jī)體整體狀況較差，致使預(yù)后較差。但本研究CRP/Alb截?cái)嘀蹬c上述文獻(xiàn)報(bào)道均不一致，可能原因?yàn)榧{入研究的癌種不同。

為進(jìn)一步證實(shí)CRP/Alb對(duì)早期ENKTL患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，本研究同時(shí)分析PINK評(píng)分低危組患者和中高危組患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)兩組患者的PFS和OS無(wú)顯著差異，證實(shí)前述猜測(cè)：PINK評(píng)分難以準(zhǔn)確評(píng)估接受門冬酰胺酶為基礎(chǔ)化療聯(lián)合放療治療早期ENKTL患者的預(yù)后。進(jìn)一步亞組分析高低CRP/Alb比值下，低危和中高危PINK評(píng)分患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)無(wú)論低危還是中高危患者，高CRP/Alb比值患者的預(yù)后均較差，再次印證CRP/Alb比值評(píng)估早期ENKTL患者預(yù)后具有較好的穩(wěn)定性?？赡芘cCRP/Alb來(lái)源于外周血，檢測(cè)數(shù)據(jù)較客觀，且易于獲?。欢鳳INK評(píng)分主要基于臨床特征，易受主觀判斷影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，高CRP/Alb比值的早期ENKTL患者接受門冬酰胺酶為基礎(chǔ)化療聯(lián)合放療治療的預(yù)后較差，是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CRP/Alb易獲取且費(fèi)用較低，計(jì)算方法較簡(jiǎn)單，有望作為評(píng)估其預(yù)后的可靠指標(biāo)。但本研究屬于單中心小樣本回顧性研究，CRP/Alb比值的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值有待開展多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證。