張盼盼， 彭琳一， 張 文

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是一種高度異質(zhì)性的疾病，其臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)及預(yù)后在不同患者之間差別較大[1-2]。對(duì)IgG4-RD疾病分型的探索有助于進(jìn)一步明確該病臨床特點(diǎn)、不同亞型發(fā)病機(jī)制的差異，進(jìn)而為個(gè)體化治療提供依據(jù)，有助于改善患者預(yù)后及推動(dòng)該病的精準(zhǔn)治療。

最初IgG4-RD分型主要依賴于解剖學(xué)部位，如按照頭頸部、胸部、腹部等進(jìn)行分型，由此衍生出多種類型，包括頭頸部受累的IgG4相關(guān)淚腺炎/涎腺炎、IgG4相關(guān)眶周疾病、IgG4相關(guān)垂體炎、IgG4相關(guān)甲狀腺炎，腹部受累的自身免疫性胰腺炎、IgG4相關(guān)硬化性膽管炎、IgG4相關(guān)間質(zhì)性腎炎、IgG4相關(guān)主動(dòng)脈炎/主動(dòng)脈周圍炎，以及胸部受累的IgG4相關(guān)性肺部疾病和縱隔病變等[3-5]。近期筆者總結(jié)分析121例IgG4-RD患者臨床特點(diǎn)，將IgG4-RD按照有無(wú)淚腺炎和涎腺炎以及是否并發(fā)其他臟器損傷分為3組，(1)單純IgG4相關(guān)淚腺炎/涎腺炎；(2)無(wú)IgG4相關(guān)淚腺炎/涎腺炎；(3)IgG4相關(guān)淚腺/涎腺炎并發(fā)其他臟器受累。通過(guò)分析比較3組患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，IgG4相關(guān)淚腺炎/涎腺炎患者過(guò)敏發(fā)生率較無(wú)淚腺炎/涎腺炎組明顯升高，嗜酸性粒細(xì)胞、血清IgG、IgG4及IgE水平均較無(wú)淚腺炎/涎腺炎組明顯升高[4]。由于IgG4-RD常為多器官受累，按照解剖學(xué)分型易造成混亂，且不利于全面認(rèn)識(shí)疾病特征。也有報(bào)道提出按疾病復(fù)發(fā)的不同類型分類，即按照激素減量過(guò)程中復(fù)發(fā)部位分淚腺炎/涎腺炎受累型、淚腺炎/涎腺炎外型和混合型[6]。淚腺炎/涎腺炎腺體外型包括腹膜后纖維化、肺部受累、自身免疫性胰腺炎、間質(zhì)性腎炎等。

2016年Della-Torre和Stone等[7]根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)將IgG4-RD分為6類，單器官受累伴輕度血清IgG4升高、多器官受累伴血清IgG4明顯升高、腹膜后纖維化伴腎積水、IgG4相關(guān)小管間質(zhì)性腎炎伴腎功能進(jìn)行性減退、自身免疫性胰腺炎、孤立淋巴結(jié)腫大伴大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，作者也針對(duì)不同臨床分型提出個(gè)體化治療方案。2019年Wallace和Stone等[1]制定IgG4-RD美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟(ACR/EULAR)分類標(biāo)準(zhǔn)過(guò)程中，收集了來(lái)自全世界多家中心的765例IgG4-RD患者，通過(guò)潛在類別分析(latent class analysis)，將患者分為4組，胰腺-肝臟-膽道組(31%)、腹膜后-主動(dòng)脈炎組(24%)、頭-頸單純受累組(24%)、經(jīng)典米庫(kù)利茲病合并系統(tǒng)性器官受累組(22%)。該分類方式4個(gè)組之間受累器官存在重疊，且研究未進(jìn)一步探究各分型的預(yù)后。由此，目前IgG4-RD的分型均不能很好地概括該病的特點(diǎn)。

在最新發(fā)表于《柳葉刀-風(fēng)濕病學(xué)雜志》的綜述文章“IgG4相關(guān)性疾病的管理”中[8]，筆者和Stone教授共同提出依據(jù)IgG4-RD患者臨床、病理、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等將IgG4-RD分為兩型：增殖型和纖維化型，兩種類型的差別見(jiàn)表1。新臨床分型的提出，不僅在病理生理和臨床特征上將疾病進(jìn)行區(qū)分，更重要的是根據(jù)不同類型可以給予更有側(cè)重點(diǎn)的相應(yīng)藥物，為精準(zhǔn)化治療提供依據(jù)。

增殖型：病變主要累及腺體及上皮組織，以淋巴增生為特征，該型為經(jīng)典的IgG4-RD。臨床表現(xiàn)常見(jiàn)為淋巴結(jié)腫大、淚腺炎、涎腺炎、自身免疫性胰腺炎、硬化性膽管炎、肺部受累、小管間質(zhì)性腎炎、鼻竇炎及垂體炎等。患者血清多表現(xiàn)為高水平IgG1、IgG4及IgE，低補(bǔ)體血癥較多見(jiàn)，并發(fā)過(guò)敏比例較高，且常為多器官受累[4, 9]。病理表現(xiàn)淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)更突出，常出現(xiàn)生發(fā)中心形成[10]。該類患者血清檢測(cè)到自身抗體的概率更高，如抗Laminin-511, 抗Galectin-3, 抗Annexin A11及抗Prohibitin自身抗體[11-14]。

纖維化型：該型疾病常起源于腺體外。與增殖型相比，較多累及身體單一部位或區(qū)域，該型受累組織的纖維化更突出，而淋巴增殖程度較增殖型低。常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為腹膜后纖維化、硬化性腸系膜炎、硬化性縱隔炎、Riedel甲狀腺炎、硬腦膜炎及主動(dòng)脈炎?；颊叱閱纹鞴偈芾郏±肀憩F(xiàn)纖維化顯著，淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)相對(duì)較少，不易形成生發(fā)中心。患者血清IgG1，IgG4及IgE多為輕度升高，而C反應(yīng)蛋白等炎性指標(biāo)升高更明顯，較少出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥，過(guò)敏發(fā)生率也較低[15]。目前尚無(wú)自身抗體報(bào)道。

IgG4-RD按照增殖型及纖維化型分型也存在一定局限性。首先，增殖型及纖維化型的使動(dòng)因素及參與疾病發(fā)生的免疫機(jī)制還有待進(jìn)一步探究；其次，部分患者可同時(shí)出現(xiàn)增殖型和纖維化型表現(xiàn)，例如，IgG4相關(guān)腹膜后纖維化患者也可并發(fā)頜下腺腫大及自身免疫性胰腺炎等；另外，增殖型和纖維化型是否為疾病慢性炎癥過(guò)程的不同階段也有待進(jìn)一步探討。纖維化型起病相對(duì)隱匿，尤其是以腹膜后、腸系膜或縱隔等起病，因此發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)病程可能較長(zhǎng)。同時(shí)由于目前對(duì)IgG4-RD的認(rèn)識(shí)不夠深入，決定增殖型及纖維化型分型的本質(zhì)差別的因素還有待進(jìn)一步深入探討，例如，不同分型臨床表現(xiàn)差異可能由于不同器官或身體部位對(duì)損傷反應(yīng)不同造成。

總之，探索IgG4-RD分型有助于全面、系統(tǒng)性地了解該病的臨床和病理特點(diǎn)，為進(jìn)一步明確具有不同臨床特征的患者的發(fā)病機(jī)制奠定基礎(chǔ)。增殖型及纖維化型患者臨床特點(diǎn)及治療反應(yīng)的差異提示可針對(duì)不同分型開(kāi)展個(gè)體化治療。將來(lái)隨著對(duì)IgG4-RD發(fā)病機(jī)制和生物標(biāo)志物的探討和發(fā)現(xiàn)，將進(jìn)一步對(duì)疾病進(jìn)行精確分型，為開(kāi)發(fā)更具針對(duì)性的治療提供依據(jù)。

表1 增殖型及纖維化型IgG4相關(guān)性疾病的臨床特點(diǎn)Table 1 Characteristics of the proliferative and fibrotic IgG4-related disease subtypes