孫姍姍 侯平

（1 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)2016 級(jí)研究生 沈陽(yáng)110032；2 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科 沈陽(yáng)110032）

心力衰竭作為心血管疾病發(fā)生發(fā)展的嚴(yán)重和終末階段，是21 世紀(jì)最重要的慢性心血管疾病之一，具有較高的發(fā)病率和病死率。目前，心力衰竭的治療手段較為有限，再住院率居高不下，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。同時(shí)，心衰住院患者出院后3 個(gè)月內(nèi)病死率和再入院率分別高達(dá)15%和30%[1]。這一出院后早期階段被定義為“易損期”。

心衰患者在經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的住院系統(tǒng)治療后臨床癥狀基本緩解，但此時(shí)患者心功能尚未完全恢復(fù)，71%的患者心率控制不佳（≥70 bpm），65%的患者NYHA 心功能分級(jí)仍處于Ⅲ～Ⅳ級(jí)[2]。易損期是心衰患者離院后的第一個(gè)危險(xiǎn)階段，患者往往因心功能不全再次加重，短期內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)惡化而再次入院。優(yōu)化心衰患者出院后易損期的管理是改善心衰患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵。

中醫(yī)雖沒(méi)有“心衰易損期”這一概念，但“心衰”在中醫(yī)傳統(tǒng)文獻(xiàn)中早有記載。張仲景在《金匱要略·水氣病脈證并治》中關(guān)于“心水”的論述“……身重而少氣，不得臥，煩而燥”被認(rèn)作是中醫(yī)古籍中最接近西醫(yī)學(xué)心力衰竭癥狀描述的論述[3]。雖缺乏系統(tǒng)完整的論述，但中醫(yī)傳統(tǒng)文獻(xiàn)中與心力衰竭相關(guān)的描述散見(jiàn)于“心水、心痹、心咳、心脹”等病證章節(jié)中?；诓∽C結(jié)合的臨床研究，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的探索，當(dāng)代醫(yī)家對(duì)心衰病機(jī)的認(rèn)識(shí)趨于一致，認(rèn)為本病為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛以氣虛為主，常兼陽(yáng)虛、陰虛；標(biāo)實(shí)以血瘀為主，常兼水飲、痰濁，心氣虧虛為其發(fā)病之本[4]。近年來(lái)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在心衰易損期的防治中雖取得了一定的進(jìn)展，但尚無(wú)特異性干預(yù)手段，治療上仍以改善心功能和提高生活質(zhì)量為主，而中醫(yī)藥在此階段治療中的優(yōu)勢(shì)逐漸引起了人們的關(guān)注。本文對(duì)中醫(yī)藥在心衰易損期治療中的作用機(jī)制綜述如下：

1 改善血流動(dòng)力學(xué)

Mecklai 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，出院時(shí)血流動(dòng)力學(xué)水平對(duì)易損期的轉(zhuǎn)歸具有預(yù)測(cè)作用。部分患者在易損期仍存在持續(xù)性的血流動(dòng)力學(xué)充血，明顯升高心衰患者的再入院率和病死率，心功能不全加重時(shí)，短期內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)一步惡化，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)最能直接反應(yīng)心功能狀態(tài)。楊雪卿等[6]在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用心衰合劑治療射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者60 例，治療組患者心輸出量（CO）、心臟指數(shù)（CI）、每搏輸出量（SV）、每搏指數(shù)（SI）較對(duì)照組明顯升高，預(yù)射血期（PFP）、收縮時(shí)間比率（STR）明顯降低，表明心衰合劑能明顯提高心臟泵血功能，改善患者心排血量，具有較好的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。吳倫等[7]觀察參芪強(qiáng)心方加貝那普利干預(yù)實(shí)驗(yàn)性腹主動(dòng)脈縮窄法所致的大鼠心衰模型，結(jié)果表明參芪利心方明顯改善實(shí)驗(yàn)性心衰大鼠的左室收縮壓（LVSP）、左室內(nèi)壓最大上升速率（LV+dp/dtmax）、CO、CI、SV 等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，提高心功能，并能抑制血漿心鈉素（ANP）、醛固酮（ALD）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的過(guò)度分泌。

2 調(diào)控神經(jīng)-體液-內(nèi)分泌系統(tǒng)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）興奮性增高以及多種內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌因子釋放是心衰時(shí)機(jī)體主要的代償機(jī)制，但長(zhǎng)期、過(guò)度的激活則促進(jìn)心肌重塑，進(jìn)一步加重心肌損傷和心功能惡化?，F(xiàn)代藥理研究表明，中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)，改善心肌重構(gòu)方面亦發(fā)揮重要作用。申素琴等[8]觀察在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用芪藶強(qiáng)心膠囊治療心衰患者36 例，與西藥常規(guī)治療組相比，4 周后治療組患者血漿腎素活性（PRA）、ALD、AngⅡ等指標(biāo)較對(duì)照組明顯改善，提示芪藶強(qiáng)心膠囊通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌抑制作用延緩心室重構(gòu)，改善心功能。王瑞華等[9]研究發(fā)現(xiàn)，黃連阿膠湯可抑制體內(nèi)去甲腎上腺素（NE）、腎上腺素（E）及AngⅡ釋放，降低SNS 和RAAS 興奮性，從而抑制心肌損傷，改善心功能。腦鈉肽（BNP）及對(duì)氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）的升高與心衰患者再入院和病死的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，對(duì)評(píng)估心衰患者易損期的預(yù)后有重要意義[10]。翁惠園等[11]用自擬溫陽(yáng)利水通絡(luò)湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療慢性心力衰竭患者116 例，12 周后患者NT-proBNP、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，提示該方可降低炎性細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)，下調(diào)NT-proBNP，從而延緩心肌纖維化，改善心衰癥狀。治丁銘等[12]探討針灸療法（針刺雙側(cè)心俞穴、雙側(cè)腎俞穴、雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴）對(duì)心衰模型大鼠精氨酸加壓素（AVP）濃度及水通道蛋白2（AQP2）表達(dá)的影響，結(jié)果治療組與模型組相比AVP 濃度明顯降低，AQP2-mRNA 明顯下降，提示針灸治療可下調(diào)心衰大鼠AVP 濃度及AQP2 表達(dá)而促進(jìn)腎臟排水增加，改善水潴留狀態(tài)，減輕心衰癥狀。

3 優(yōu)化能量代謝

心肌代謝重構(gòu)在心衰發(fā)展過(guò)程中扮演著重要的角色[13]，心肌能量代謝治療是心衰治療的新方向。近年來(lái)，許多基礎(chǔ)與臨床循證研究證實(shí)中醫(yī)藥可從多途徑、多靶點(diǎn)參與調(diào)節(jié)能量代謝的紊亂狀態(tài)。李琪琳等[14]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，心復(fù)康口服液影響心衰模型大鼠蛋白組學(xué)變化，通過(guò)參與增強(qiáng)心肌糖酵解作用、調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞分化增殖、提高心肌抗氧化能力、修復(fù)損傷心肌等作用改善心肌線粒體能量代謝。線粒體內(nèi)氧化磷酸化的過(guò)程依賴(lài)于穩(wěn)定的線粒體跨膜電位（MMP）。安超等[15]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，黃芪皂苷和黃芪多糖可適度升高心衰模型大鼠心肌MMP，拮抗AngⅡ所致的MMP 下降，從而改善線粒體能量代謝，防治心衰。心肌能量消耗增加時(shí)代謝底物由脂肪酸向葡萄糖轉(zhuǎn)變，脂肪酸β 氧化下降，心肌游離脂肪酸升高并抑制糖酵解過(guò)程[16]。周凡等[17]的動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，參附強(qiáng)心合劑可通過(guò)激活蛋白激酶（AMPK）-過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ 輔助活化因子1α（PGC-1α），通路增加模型大鼠AMPK 表達(dá)，降低心肌脂肪酸水平，增加葡萄糖氧化，改善心肌代謝重構(gòu)。此外，實(shí)驗(yàn)研究[18～19]表明，中醫(yī)針刺療法具有減輕線粒體損傷，提高心肌ATP 含量，優(yōu)化能量代謝的作用。

4 保護(hù)心肌細(xì)胞

研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行性減少是心衰的一個(gè)重要的病理特征與促進(jìn)因素。心肌細(xì)胞壞死、凋亡及細(xì)胞自噬是引起的心肌細(xì)胞數(shù)量減少，心肌重構(gòu)的重要機(jī)制[20]。細(xì)胞凋亡是機(jī)體為適應(yīng)生存環(huán)境而由基因控制的自主有序的死亡，而過(guò)度的心肌細(xì)胞凋亡則導(dǎo)致心肌收縮功能下降，心功能進(jìn)行性惡化。Fas/Fas-L 系統(tǒng)是影響細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路之一[21]。丁永芳等[22]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)瓜蔞薤白湯的正丁醇部位可下調(diào)異丙腎上腺素所致乳鼠損傷心肌中Fas/Fas-L 基因的表達(dá)，降低異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。CaSR 通過(guò)激活Fas/Fas-L 的受體通路促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡。宋婷婷等[23]研究發(fā)現(xiàn)，益氣強(qiáng)心飲干預(yù)慢性心力衰竭大鼠CaSR 蛋白的表達(dá)，使大鼠心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)下降，抑制大鼠心肌重構(gòu)，且臨床證實(shí)益氣強(qiáng)心飲在降低心衰患者BNP 水平，提高生活質(zhì)量方面療效顯著。自噬是細(xì)胞消化受損蛋白與細(xì)胞器，實(shí)現(xiàn)自我修復(fù)的生物學(xué)過(guò)程，具有阻斷心肌細(xì)胞凋亡的作用，對(duì)于維持心肌的功能具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在心衰壓力負(fù)荷增加的心肌細(xì)胞中存在過(guò)度自噬現(xiàn)象，導(dǎo)致心肌細(xì)胞自噬性死亡，促進(jìn)心肌重塑[24]。Zhang 等[25]研究發(fā)現(xiàn)虎杖苷可促進(jìn)線粒體ATP 合成，調(diào)控自噬水平，改善心功能不全。閆翠等[26]研究表明，心衰時(shí)大鼠自噬蛋白溶酶體膜蛋白（LAMP），Beclin-1 等自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)上調(diào)，養(yǎng)心康片明顯下調(diào)大鼠LAMP、Beclin-1 及Ⅰ、Ⅲ型膠原酶的表達(dá)，下調(diào)自噬水平，降低小鼠心肌纖維化程度，延緩心室重構(gòu)，改善心功能。有研究[27]表明，養(yǎng)心康片可能通過(guò)干預(yù)Akt/AMPK-mTOR 信號(hào)通路調(diào)控心肌細(xì)胞自噬水平，保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體超微結(jié)構(gòu)。

5 討論

心力衰竭是中醫(yī)治療的優(yōu)勢(shì)病種。目前針對(duì)易損期的心衰患者，國(guó)際國(guó)內(nèi)尚無(wú)明確的指南推薦，當(dāng)前的治療仍立足于改善患者臨床癥狀，提高活動(dòng)耐量與生活質(zhì)量。部分中藥制劑已通過(guò)基礎(chǔ)研究證明其對(duì)心衰易損期患者作用機(jī)制，但仍需更多大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照評(píng)價(jià)來(lái)證實(shí)其在心衰易損期的作用。未來(lái)期待從中西醫(yī)結(jié)合的角度繼續(xù)深入探討心衰易損期的發(fā)病機(jī)制，以及致力于此階段的臨床循證研究以制定針對(duì)易損期心衰患者的治療策略，為心衰患者帶來(lái)更多臨床獲益。