梁 天 ，朱曉明

1.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院婦產(chǎn)科(西安710038)；2.空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(西安710032)

趨化因子是一大類小分子量蛋白質(zhì)(相對分子量8000～10000)，由67～127個氨基酸組成，通過與特定細(xì)胞上相應(yīng)的趨化因子受體結(jié)合，參與白細(xì)胞向血管、淋巴器官或其他組織的定向遷移，從而介導(dǎo)炎癥過程，同時它也參與機(jī)體發(fā)育、免疫穩(wěn)態(tài)等過程。目前，基于N末端2個半胱氨酸殘基之間的氨基酸個數(shù)的位置，已有接近50個趨化因子被發(fā)現(xiàn)，根據(jù)其N末端2個半胱氨酸殘基之間的氨基酸個數(shù)的位置，它們可被分為CXC、CC、X3C、(X)CC和CX五類[1]。近年來，有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)它與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，現(xiàn)綜述如下。

1 CCL28的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)

2000年Wang[2]等從鼠的腎臟分離出來一種新的CC趨化因子，命名為CCL28，并克隆到了它的開放閱讀框，該序列共編碼了127個氨基酸，其中N末端的22個氨基酸是信號肽。在序列相似性方面，不同物種之間的CCL28具有高度同源性，克隆的兔CCL28基因與綿羊和野豬的76.7%和77.4%同源，推導(dǎo)的氨基酸序列則與綿羊和野豬的56.8%、56.8%同源。研究發(fā)現(xiàn)，與CCL28氨基酸序列相似的CC家族趨化因子為：CCL27/CTACK、CCL25/TECK、CCL17/TARC、CCL120/MIP-3α、CCL19/MIP-3β和CCL21/6Ckine。

雖然CCL28是CC家族的一員，但它在基因定位與蛋白質(zhì)序列上具有一定的獨立性。①CCL28的基因位于5q染色體上，而CC家族其他成員的基因均位于17q11.2。②CCL28的保守序列有6個半胱氨酸殘基，而該家族其他成員只有4個。③成熟的CCL28蛋白第四個保守的半胱氨酸殘基后面有28個氨基酸組成的C端，但在該家族的其他成員序列上并沒有發(fā)現(xiàn)到。

2 CCL28的表達(dá)與生理作用

CCL28又被稱為粘膜相關(guān)上皮趨化因子(Mucosae-as-sociated epithelia chemokine，MEC)，由上皮細(xì)胞分泌，其mRNA主要分布在涎腺、腮腺、乳腺、氣管、胃腸道和前列腺上，少量分布在外周血的白細(xì)胞和其他粘膜組織上。相關(guān)研究還證實[3]，CCL28存在于母-胎界面的蛻膜基質(zhì)細(xì)胞和滋養(yǎng)細(xì)胞上，并且促炎性細(xì)胞因子會上調(diào)蛻膜基質(zhì)細(xì)胞中CCL28的表達(dá)，其通過與受體CCR10的結(jié)合以自分泌或旁分泌的方式來增強滋養(yǎng)細(xì)胞MMP-2的活力進(jìn)而促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤功能，通過與受體CCR3結(jié)合誘導(dǎo)蛻膜基質(zhì)細(xì)胞的凋亡。2012年的一項研究表明[4]，CCL28在缺氧誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。HIF-1α和CCL28在肝癌組織中mRNA表達(dá)增高,且表達(dá)水平呈高度相關(guān)性。缺氧可通過HIF-1α上調(diào)肝癌細(xì)胞CCL28表達(dá),且呈時間依賴性。下調(diào)CCL28則會導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞侵襲力減弱。

CCL28是CCR10的配體，而同時IgA抗體選擇性表達(dá)CCR10，因此，CCL28可以選擇性吸收IgA ASC，這在粘膜組織IgA免疫漿母細(xì)胞的定位中起到重要的作用。Kunkel Eric J等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在人體胃腸道、唾液腺和粘膜淋巴相關(guān)組織中，IgA大量表達(dá)，而記憶T細(xì)胞或記憶B細(xì)胞不表達(dá)CCR10；扁桃體漿母細(xì)胞和約70%的循環(huán)IgA漿母細(xì)胞表達(dá)CCR10，歸巢和定位于表達(dá)CCL28的粘膜上皮組織。CCL28也是CCR3的配體，其通過CCR3對人外周血的嗜曙紅細(xì)胞有趨化性作用。還有研究表明[6]，CCL28具有一定的抗微生物活性，它可以殺死化膿性鏈球菌、綠農(nóng)桿菌等。

3 CCL28與腫瘤

近年來，隨著對CCL28研究的逐漸深入，人們對于CCL28與腫瘤之間的關(guān)系也有了越來越多的認(rèn)識。

3.1 CCL28與消化道腫瘤 2006年DIMBERG[7]等通過免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)，直腸癌與結(jié)腸癌中的CCL28蛋白水平明顯低于相應(yīng)非癌組織。2009年孫穎[8-9]等在對比正常腮腺和多形腺瘤中、正常唾液腺和涎腺腺淋巴瘤時運用實時熒光定量PCR的方法發(fā)現(xiàn)腫瘤組CCL28 mRNA的表達(dá)明顯低于正常組CCL28mRNA，同時免疫組織化學(xué)染色顯示的結(jié)果也與之一致。這可能是由于CCL28mRNA合成中的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)受影響，導(dǎo)致CCL28的表達(dá)異常，進(jìn)而有利于腫瘤逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視，因此CCL28可作為切入點促使相關(guān)淋巴細(xì)胞聚集，以趨化因子CCL28及其受體分子為控制靶點，通過激活趨化因子CCL28受體的信號傳導(dǎo)通路來調(diào)節(jié)趨化因子系統(tǒng)的功能，從而終止或逆轉(zhuǎn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2013年周瑩等[10]利用實時定量PCR和ELISA的方法對缺氧條件下肝癌細(xì)胞HCCLM3趨化因子CCL28表達(dá)水平進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)了CCL28在缺氧環(huán)境下水平的增高，同時肝癌組織中CCL28的表達(dá)增高與術(shù)后復(fù)發(fā)有一定關(guān)系。2014年任麗[11]在研究肝癌缺氧微環(huán)境下CCL28升高機(jī)制時得出缺氧通過HIF1α介導(dǎo)了肝癌細(xì)胞CCL28升高。CCL28具有多種生物學(xué)功能,一方面可促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和粘附;另一方面可通過與Treg細(xì)胞表面的受體CCR10發(fā)生相互作用而對Treg細(xì)胞進(jìn)行趨化。2016年RenLi等[12]發(fā)現(xiàn)抑制HIF1α可扭轉(zhuǎn)低氧誘導(dǎo)CCL28增加。這些發(fā)現(xiàn)可能為HCC治療提供新的潛在治療靶點。

3.2 CCL28與婦科腫瘤 2013年林鳳娟等[13]構(gòu)建出高表達(dá)CCL28基因的乳腺癌細(xì)胞，并將其與未導(dǎo)入CCL28基因的乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行對比試驗，結(jié)果表明，CCL28可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖，抑制乳腺癌細(xì)胞的凋亡，并且過表達(dá)CCL28的乳腺癌細(xì)胞克隆形成能力得到顯著提高，其機(jī)制可能是乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231中過表達(dá)CCL28后導(dǎo)致Bcl-2的表達(dá)上調(diào)。2014年龔迪和等[14]利用免疫組化方法對150例乳腺癌細(xì)胞上的CCL28的表達(dá)情況進(jìn)行檢測，結(jié)果表明，CCL28在乳腺癌組織中表達(dá)量高，而在癌旁正常乳腺組織中表達(dá)較少，這證實了CCL28與乳腺癌的發(fā)生有一定關(guān)系。2017年YangXiaoLi等[15]研究表明CCL28可以激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶(MAPK)信號通路，因而上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl - 2和抑制細(xì)胞粘附蛋白β-catenin促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，然而，過表達(dá)的ccl28不影響轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2、MMP9、VEGF的表達(dá)。同時，分析來自動物模型的組織樣本也表明,在乳腺癌中過表達(dá)的CCL28與增強的pERK表達(dá)和減少β-catenin表達(dá)有關(guān)。因此，CCL28通過ERK/MAPK介導(dǎo)的抗凋亡和轉(zhuǎn)移信號通路參與乳腺癌的進(jìn)展，并且CCL28的拮抗劑和MAPK信號傳導(dǎo)途徑也許能協(xié)同應(yīng)用于治療乳腺癌患者。

3.3 CCL28與呼吸系統(tǒng)腫瘤 2016年HuangGuiChun等[16]發(fā)現(xiàn)CCL28高表達(dá)的肺腺癌細(xì)胞形成的腫瘤生長速度快，血管密度高，而CCL28低表達(dá)的肺腺癌細(xì)胞的腫瘤形成率低，血管密度低，其機(jī)制可能是CCL28作為腫瘤缺氧誘導(dǎo)的趨化因子，通過CCR3靶向促進(jìn)肺腺癌的血管生成。2018年張楠等[17]選取肺癌患者(觀察組)150例及同時體檢的健康者(對照組)150例,采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法檢測發(fā)現(xiàn)肺癌患者體內(nèi)的ccl28蛋白水平明顯低于健康體檢者體內(nèi)的CCL28蛋白水平，這證實了CCL28與肺癌有一定的關(guān)系。

4 展 望

CCL28主要由上皮細(xì)胞分泌，作為CCR10和CCR3的配體，介導(dǎo)CCR10﹢免疫細(xì)胞(CD4+/CD8+T細(xì)胞、IgA分泌細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞)遷徙歸巢至相應(yīng)組織并參加局部免疫應(yīng)答反應(yīng)，同時也具有一定的抗微生物活性。

CCL28作為近年來新發(fā)現(xiàn)的趨化因子，大量研究表明其在不同腫瘤中的表達(dá)異于正常組織，同時腫瘤的發(fā)生發(fā)展與其含量有一定關(guān)系，但其究竟是促癌因子還是抑癌因子仍未有定論，研究CCL28在腫瘤生成中的調(diào)控的具體作用機(jī)制有助于明確腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，為腫瘤的診療提供理論依據(jù)，這將成為今后的研究重點。