亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        吲哚胺2,3-雙加氧酶-1在腫瘤免疫中的研究進(jìn)展

        2019-02-11 17:41:22謝新華綜述鄔黎青審校
        關(guān)鍵詞:色氨酸淋巴細(xì)胞抑制劑

        謝新華綜述;鄔黎青審校

        (1.南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院病理科,江西南昌 330008;2.南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部,江西 南昌 330006)

        腫瘤的免疫治療是腫瘤治療的新途徑,明確腫瘤細(xì)胞逃避宿主免疫監(jiān)視與殺傷的機(jī)制是提高腫瘤免疫治療的療效和特異性的關(guān)鍵點(diǎn)。吲哚胺2,3-雙加氧酶 1(IDO-1)是催化色氨酸(L-Trp)分解代謝的限速酶,它通過降解色氨酸營(yíng)造色氨酸饑餓環(huán)境及產(chǎn)生代謝產(chǎn)物來調(diào)節(jié)腫瘤免疫。目前IDO-1免疫功能的研究已經(jīng)涉及到慢性感染性疾病、移植和自身免疫性疾病以及惡性腫瘤。在腫瘤中,抑制IDO-1通路是理論上有助于增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。了解IDO-1在腫瘤免疫中的機(jī)制,有利于尋找新的抗腫瘤免疫靶點(diǎn),為研發(fā)新的抗腫瘤藥物提供理論基礎(chǔ)。

        1 IDO-1的分子生物學(xué)特征

        IDO-1是存在于細(xì)胞內(nèi)的含亞鐵血紅素的單體蛋白質(zhì)類酶,于1967年首次在兔小腸中被發(fā)現(xiàn)。人類IDO-1的編碼基因?yàn)閱慰截?,全長(zhǎng)約15kb,由10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子組成,其蛋白質(zhì)產(chǎn)物分子量約42kD,由403個(gè)氨基酸構(gòu)成[1]。2006年人類IDO-1蛋白晶體結(jié)構(gòu)表明IDO-1蛋白由一大一小兩個(gè)α螺旋結(jié)構(gòu)域及位于其內(nèi)部的亞鐵血紅素組成,其活性口袋位于較大結(jié)構(gòu)域中,具有高度親脂性,由口袋A和口袋B組成。底物可與較大結(jié)構(gòu)域的催化口袋發(fā)生氫鍵、鹽橋、疏水等作用[2]。

        IDO-1是催化色氨酸(L-Trp)沿犬尿氨酸途徑(KP)分解代謝的限速酶,人體內(nèi)95%的L-Trp沿此途徑代謝。此途徑的第一步限速反應(yīng)為L(zhǎng)-Trp氧化生成N-甲酰犬尿酸原,目前發(fā)現(xiàn)有三種限速酶能夠催化此反應(yīng):色氨酸雙加氧酶(tryptophan2,3-dioxygenase,TDO)、IDO-1 和吲哚胺 2,3-雙加氧酶 2(IDO-2)。 雖然 IDO-1、IDO-2 和 TDO都催化相同的生化反應(yīng),但它們只具有有限的生物功能、組織表達(dá)和底物特異性。IDO-1和IDO-2是IDO的兩種異形體,分享43%的序列身份。IDO-2顯示了極低的L-Trp降解活性,并存在功能性基因多態(tài)性[3]。至于TDO,主要存在肝臟中,與IDO-1的免疫調(diào)節(jié)作用相比,TDO的功能主要是維持血漿L-Trp的穩(wěn)態(tài)。而IDO-1主要負(fù)責(zé)L-Trp的非飲食分解代謝,并牽涉到腫瘤免疫耐受[4]。LTrp主要是沿犬尿酸途徑進(jìn)行一系列的氧化分解,最終生成犬尿烯酸、黃尿烯酸、2-氨基黏康酸、2-吡啶甲酸、喹啉酸和最終的NAD+等一系列代謝產(chǎn)物[5]。

        2 IDO-1與腫瘤組織

        2.1 IDO-1在腫瘤組織中的表達(dá) IDO-1分布在許多人體組織中,包括胎盤、肺 小腸、結(jié)腸、脾臟、肝臟、腎臟、胃和腦等器官[7]。在人體成纖維細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞內(nèi)均有表達(dá),在抗原提呈細(xì)胞(大吞噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞(DC))中表達(dá)最多[6]。正常狀態(tài)下IDO-1的表達(dá)水平低,但在感染、炎癥及細(xì)胞因子的作用下可顯著增加表達(dá)。

        在腫瘤中IDO-1廣泛過表達(dá)于腫瘤細(xì)胞、腫瘤間質(zhì)細(xì)胞以及腫瘤區(qū)域引流淋巴結(jié)的DC,且IDO-1的高表達(dá)與患者的預(yù)后密切相關(guān)。Lee SJ等[7]對(duì)89例高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性結(jié)腸癌研究發(fā)現(xiàn),有28.1%(25例)患者觀察到IDO-1的高表達(dá);且IDO-1高表達(dá)在單變量分析中與更好的無病生存(DFS)有顯著的關(guān)聯(lián)。劉洪芹等[8]在惡性黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)IDO-1的陽(yáng)性率為58.1%(50/86),且IDO-1陽(yáng)性患者的無病生存期均較陰性患者長(zhǎng),故其表達(dá)水平可作為惡性黑色素瘤評(píng)估預(yù)后的參考指標(biāo)之一。但Huang Q等[9]在結(jié)直腸腫瘤中發(fā)現(xiàn)IDO-1高度表達(dá)與患者生存率成反比,且研究發(fā)現(xiàn)miR-153可以直接抑制IDO-1的表達(dá);然而,miR-153的過度表達(dá)并不直接影響癌細(xì)胞的存活、凋亡,只有當(dāng)結(jié)腸癌細(xì)胞成為T細(xì)胞的目標(biāo)時(shí),腫瘤細(xì)胞內(nèi)的miR-153過度表達(dá)才能明顯增強(qiáng)T細(xì)胞的殺傷,并抑制小鼠的異種移植腫瘤的生長(zhǎng)。該研究表明通過miR-153抑制結(jié)腸癌細(xì)胞中IDO-1的表達(dá),可以增強(qiáng)CAR T細(xì)胞在腫瘤免疫抑制中的作用。Volaric A等[10]通過免疫組織化學(xué)對(duì)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)進(jìn)行IDO-1和PD-L1表達(dá)的評(píng)估,分別對(duì)152例NSCLC(51例腺癌、9例腺鱗癌和42例鱗狀細(xì)胞癌)進(jìn)行評(píng)估。在43%的NSCLC中發(fā)現(xiàn)了IDO-1的表達(dá) (42%的腺癌,44%的腺鱗癌,43%的鱗狀細(xì)胞癌);且IDO-1與PD-L1(1%)的共同表達(dá)是很普遍的(總體上是27%:腺癌的27%,腺鱗癌的33%,以及26%的鱗狀細(xì)胞癌)。22種肺癌模型表明,使用IDO-1抑制劑減少了IDO-1的表達(dá),從而降低了腫瘤的負(fù)荷,提高了存活率。Rosenberg AJ等[11]利用癌癥基因組圖譜(TCGA)和免疫組織化學(xué)(IHC)的基因表達(dá)分析IDO-1在食管癌中的作用和預(yù)后意義,發(fā)現(xiàn)在食管鱗狀細(xì)胞癌(SCC)和腺癌(AC)中,高 IDO-1 mRNA 水平與較差的整體生存率(OS)有關(guān),且IDO-1和程序性死亡配體1(PD-L1)的高共同表達(dá)與SCC和AC的更差的總體生存率有關(guān)。綜合之前的研究分析,只有在惡性黑色素瘤及高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性結(jié)腸癌中,ID0-1的高表達(dá)才與良好的預(yù)后具有相關(guān)性;而在大多數(shù)腫瘤中IDO-1的高表達(dá)均提示不良的預(yù)后。例如在肝癌、卵巢癌、急性髓性淋巴瘤、乳腺癌、腎細(xì)胞癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌及鼻咽癌等腫瘤中均研究表明有IDO-1的高表達(dá),且高表達(dá)提示腫瘤惡性程度高、侵襲性強(qiáng),患者預(yù)后差、生存率低。

        2.2 IDO-1在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的機(jī)制 截至目前為止,腫瘤細(xì)胞高表達(dá)IDO-1的機(jī)制并非十分明確。激活的T淋巴細(xì)胞可以在腫瘤微環(huán)境中表達(dá)干擾素,從而誘導(dǎo)大多數(shù)組織和細(xì)胞表達(dá)IDO-1,并抑制T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)。人體許多的腫瘤在沒有T細(xì)胞浸潤(rùn)的情況下仍然通過PGE2激活PKC和PI3K信號(hào)來表達(dá)IDO-1,而PGE2可以通過MAPK信號(hào)傳遞的環(huán)氧化酶2(COX2)誘導(dǎo)生產(chǎn)[12]。由于許多腫瘤在這些信號(hào)通路中存在致癌突變,它們亦可以在沒有干擾素的情況下出IDO-1高表達(dá)[13]。有研究報(bào)道IDO-1在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)異常與腫瘤抑制基因Bin1有關(guān),Bin1蛋白通過下調(diào)IDO-1的表達(dá),抑制腫瘤生成和腫瘤免疫耐受。臨床上發(fā)現(xiàn)乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤等多種腫瘤中都存在Bin1基因缺失和IDO-1過表達(dá),這也與腫瘤患者的不良預(yù)后有關(guān)[14]。

        3 IDO-1與腫瘤免疫

        3.1 腫瘤免疫逃逸 腫瘤的免疫逃逸是指體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞繞過免疫系統(tǒng)的監(jiān)控、識(shí)別和攻擊,從而在體內(nèi)增殖的現(xiàn)象。新出現(xiàn)的腫瘤的遺傳和生化特征是由免疫編輯過程建立的,它可以同時(shí)預(yù)防和促進(jìn)腫瘤的形成,包括三個(gè)連續(xù)的階段,即消除、平衡和逃逸。在第一階段(消除)中,大多數(shù)轉(zhuǎn)化細(xì)胞通過效應(yīng)細(xì)胞的作用被有效地識(shí)別和破壞,如NK細(xì)胞和T細(xì)胞。在這個(gè)階段,IDO-1在腫瘤微環(huán)境中低水平產(chǎn)生,并抑制腫瘤擴(kuò)散。在平衡階段,存活的腫瘤細(xì)胞通過免疫系統(tǒng)的持續(xù)攻擊和積累突變而編輯。在逃逸階段,腫瘤細(xì)胞和被招募到腫瘤微環(huán)境的耐受性的免疫細(xì)胞大量產(chǎn)生IDO-1。增加的IDO-1活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致犬尿氨酸(Kyn)的生成,從而抑制效應(yīng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能。與此同時(shí),IDO-1誘導(dǎo)Treg細(xì)胞、DCs和 MDCSs的激活和擴(kuò)張,進(jìn)一步抑制了抗腫瘤T細(xì)胞的功能。這些機(jī)制共同建立了支持腫瘤生長(zhǎng)的免疫抑制腫瘤微環(huán)境[15]。

        3.2 IDO-1與機(jī)體免疫 L-Trp是人體內(nèi)含量較少的必需氨基酸,對(duì)維持細(xì)胞活化和增殖有重要意義,也是T淋巴細(xì)胞保持活性和生存所必需的氨基酸。人體內(nèi)95%的L-Trp通過犬尿氨酸途徑分解代謝,而IDO-1是犬尿氨酸代謝途徑第一步中最重要的限速酶。IDO-1表達(dá)的升高可以加速LTrp沿犬尿氨酸途徑分解代謝,從而造成局部微環(huán)境“色氨酸饑餓”,而L-Trp是機(jī)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞增殖、分化所必須的氨基酸,L-Trp的缺乏會(huì)抑制T細(xì)胞的免疫功能;另外,L-Trp沿犬尿氨酸途徑分解代謝的產(chǎn)物會(huì)促進(jìn)未成熟T淋巴細(xì)胞向抑制性T細(xì)胞(Tregs)分化以及誘導(dǎo)成熟T淋巴細(xì)胞凋亡;故IDO-1的高表達(dá)會(huì)抑制人體的免疫功能,在局部微環(huán)境中營(yíng)造的“色氨酸饑餓”狀態(tài)可以使腫瘤細(xì)胞逃避人體的免疫抑制。首次揭示IDO-1與機(jī)體免疫相關(guān),是在妊娠狀態(tài)下IDO-1通過降解局部L-Trp,抑制母體T淋巴細(xì)胞的反應(yīng),介導(dǎo)免疫耐受,從而保護(hù)胎兒免受母體免疫攻擊,有利于妊娠維持,至此揭開了IDO-1與機(jī)體免疫的新篇章。

        3.3 IDO-1介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的機(jī)制 目前提出了各種解釋免疫逃逸的機(jī)制,包括免疫編輯、定向調(diào)控T細(xì)胞功能、抗原呈遞、免疫抑制調(diào)節(jié)劑的修飾、耐受性和免疫偏差、細(xì)胞毒性T細(xì)胞凋亡等。在認(rèn)識(shí)到這些不同機(jī)制之間的復(fù)雜性和相互作用的同時(shí),本文將重點(diǎn)介紹IDO-1介導(dǎo)的L-Trp代謝及代謝產(chǎn)物在免疫逃逸中的作用。

        IDO-1可以在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)也可以在宿主的抗原提呈細(xì)胞中表達(dá),通過過表達(dá)IDO-1,腫瘤細(xì)胞可以營(yíng)造一個(gè)免疫抑制的微環(huán)境來阻斷宿主抗腫瘤的免疫反應(yīng)[16]。目前,研究發(fā)現(xiàn)IDO-1介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的機(jī)制主要有以下三種:

        ⑴抑制T細(xì)胞增殖:L-Trp是T淋巴細(xì)胞活化增殖所必須的氨基酸,IDO-1降解L-Trp,使局部組織微環(huán)境中的L-Trp耗盡,導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)L-Trp的tRNA處于游離狀態(tài),壓力應(yīng)答激酶(general control nonderepressible 2,GCN2)因其含有一個(gè)感應(yīng)游離tRNA的變構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)而得到激活,活化的GCN2激酶使下游的真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄起始因子-2α(Eukaryotic translation initiation factor-2α,eIF-2α)磷酸化,導(dǎo)致eIF-2α促轉(zhuǎn)錄功能弱化,從而抑制T細(xì)胞中多種RNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的翻譯過程[17]。

        ⑵促進(jìn)T細(xì)胞凋亡:首先,L-Trp的缺乏能夠抑制氨基酸感應(yīng)激酶1(master amino acid-sensing kinase 1,GLK1),進(jìn)而抑制 m-TOR 信號(hào)分子,觸發(fā)T細(xì)胞免疫無能和自噬[18]。再者,IDO-1通過催化L-Trp代謝,產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物如L-犬尿酸、吡啶甲酸、3-羥基氨基苯甲酸、奎林酸對(duì)T細(xì)胞具有毒性作用,能抑制T淋巴細(xì)胞功能,甚至能引起T淋巴細(xì)胞的凋亡[19]。最后,IDO-1依賴性的色氨酸降解導(dǎo)致L-犬尿氨酸水平的提高,也可以誘導(dǎo)氧自由基介導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡[20]。

        ⑶調(diào)節(jié)T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及功能:首先,IDO-1通過代謝L-Trp產(chǎn)生的KYN是芳香烴受體(AHR)的內(nèi)源性配體,KYN與AHR結(jié)合導(dǎo)致未成熟的CD4+T細(xì)胞分化為抑制性T細(xì)胞 (Treg),此外,KYN與AHR結(jié)合也能誘導(dǎo)IDO-1的表達(dá),進(jìn)一步抑制T細(xì)胞的免疫應(yīng)答[21]。再者,腫瘤微環(huán)境中異常存在的PGE2誘導(dǎo)致耐受型DCs過表達(dá)ID0-1,在耐受型DCs中IDO-1的表達(dá)能夠促進(jìn)DCs成熟,從而間接活化抑制性T細(xì)胞(Treg)[22]。Chen[23]等研究發(fā)現(xiàn),高表達(dá)IDO-1的DCs可通過CpG基序上調(diào)表面分子B7也可使抑制性T細(xì)胞(Treg)增殖,從而抑制活化T細(xì)胞的免疫功能。綜合研究結(jié)果提示,誘導(dǎo)腫瘤局部抑制性T細(xì)胞(Treg)的增殖是IDO-1介導(dǎo)局部微環(huán)境發(fā)生免疫耐受的主要調(diào)控機(jī)制[24]。

        另外,也有研究[25]顯示IDO-1可以不依賴其酶活性,而是作為信號(hào)分子參與免疫耐受的調(diào)節(jié),揭示了TGF-B誘導(dǎo)免疫耐受的分子機(jī)制。

        4 IDO-1抑制劑

        根據(jù)IDO-1的調(diào)節(jié)及效應(yīng)機(jī)制,以IDO-1為靶點(diǎn)的抑制劑可通過抑制IDO-1基因表達(dá)、抑制IDO-1活性及阻滯其效應(yīng)途徑發(fā)揮治療的作用。目前國(guó)內(nèi)外研究主要集中在以直接抑制IDO-1活性方面,如 D-1MT、NLG919 和 INCB024360 等[26]。 但是截至目前為止尚無IDO-1抑制劑作為腫瘤免疫療法藥物上市,目前已有3個(gè)IDO-1抑制劑 (D-1MT,INCB024360和NLG919)已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段,另外還有許多IDO-1抑制劑處于生物活性測(cè)試階段[27]。 Indoximod(D-1MT)是 New Link Genetics公司研發(fā)的最具代表性的色氨酸類似物,為IDO-1的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑;目前剛進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段,用于前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌等多種腫瘤的治療。Epacadostat(INCB024360)是Incyte公司研發(fā)的N-羥基脒類IDO-1抑制劑,主要用于卵巢癌、黑素瘤和骨髓增生異常綜合征的治療;目前Epacadostat與Pembrolizumab聯(lián)用于轉(zhuǎn)移性黑素瘤的治療項(xiàng)目于2016年6月進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段。GDC-0919(NLG919)是Genentech公司研發(fā)的活性較好的IDO-1抑制劑,目前NLG919處于臨床Ⅰ期研究階段,用于復(fù)發(fā)性和進(jìn)行性實(shí)體瘤的治療[28]。

        除了生物標(biāo)記和化學(xué)抑制劑的應(yīng)用之外,IDO-1可以通過基因組編輯工具的基因定位,為癌癥患者提供新的治療機(jī)會(huì)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,對(duì)IDO-1表達(dá)的遺傳抑制重新激活了對(duì)IDO+癌細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)和抑制腫瘤生長(zhǎng)[29]。例如,shIDO-ST治療是基于一種沙門氏菌(ST)載體,它編碼了一個(gè)針對(duì)IDO-1(shIDO)的小發(fā)卡RNA[30]。在小鼠的腫瘤組織中靜脈注射的shIDO-ST,引起了多形核中性粒細(xì)胞(pmn)的IDO-1的沉默和伴隨的浸潤(rùn)和激活。pmn產(chǎn)生活性氧,為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)建立了高毒性的微環(huán)境[31]。

        5 結(jié)語(yǔ)

        目前在腫瘤免疫治療的研究中,PD-1/PD-L1抑制劑及CTLA-4抑制劑已經(jīng)成功上市,并在腫瘤治療中表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤效果,這使得腫瘤免疫治療備受重視。隨著對(duì)IDO-1在腫瘤免疫逃逸機(jī)制中的深入研究,IDO-1在腫瘤免疫調(diào)控中的機(jī)制不斷闡明,但還是有許多尚未解決及并不明朗的問題需進(jìn)一步探索研究,例如:①腫瘤細(xì)胞通過何種機(jī)制誘導(dǎo)自身IDO-1高表達(dá)并未十分明確;②L-Trp既是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),也是免疫細(xì)胞增殖離不開的氨基酸,在腫瘤微環(huán)境中如何控制L-Trp的濃度,既能不供給腫瘤營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)又有利于免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用;③LTrp在血漿中有游離狀態(tài)和蛋白結(jié)合狀態(tài),這兩者平衡的機(jī)制是什么,是否可以通過調(diào)控該平衡來減少腫瘤細(xì)胞對(duì)游離狀態(tài)L-Trp的利用而又不影響免疫細(xì)胞的增殖。只有探明IDO-1過表達(dá)的原因,才能從源頭更好的通過抑制IDO-1的表達(dá)達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。相信在不久的將來IDO-1抑制劑必定會(huì)造福腫瘤患者。

        猜你喜歡
        色氨酸淋巴細(xì)胞抑制劑
        色氨酸在養(yǎng)豬生產(chǎn)中的營(yíng)養(yǎng)作用
        遺傳性T淋巴細(xì)胞免疫缺陷在百草枯所致肺纖維化中的作用
        色氨酸的來源、代謝途徑及其在家禽生產(chǎn)上的應(yīng)用
        凋亡抑制劑Z-VAD-FMK在豬卵母細(xì)胞冷凍保存中的應(yīng)用
        組蛋白去乙?;敢种苿┑难芯窟M(jìn)展
        探討CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞在HCV早期感染的作用
        磷酸二酯酶及其抑制劑的研究進(jìn)展
        豬對(duì)色氨酸需要量的研究
        飼料博覽(2014年11期)2014-05-04 10:00:12
        乳腺癌原發(fā)灶T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)與預(yù)后的關(guān)系
        銅鉛分離新型鉛抑制劑研究
        金屬礦山(2013年11期)2013-03-11 16:55:05
        天堂Av无码Av一区二区三区| 久久久噜噜噜久久| 国产精品午夜爆乳美女视频| 四虎影永久在线观看精品| 特级毛片全部免费播放a一级| 少妇的诱惑免费在线观看| 中文字幕乱码人妻无码久久久1| 一区二区激情偷拍老牛视频av| 精品人妻系列无码人妻漫画| 国产69精品久久久久app下载| 中文人妻av久久人妻18| 又污又黄又无遮挡的网站| 欧美日韩亚洲国产无线码| 国产成人亚洲系列毛片| 色婷婷综合久久久中文字幕| 欧美性猛交xxxx乱大交丰满| 亚洲AV无码成人网站久久精品| 亚洲中文字幕国产综合| 久久久精品亚洲一区二区国产av| 国产va免费精品高清在线观看| 少妇人妻偷人精品免费视频| 996久久国产精品线观看| av在线免费观看你懂的| 亚洲国产综合一区二区| 国产老熟女伦老熟妇露脸| 放荡的少妇2欧美版| 免费观看性欧美大片无片 | 自拍偷自拍亚洲精品播放| 一本久久精品久久综合桃色| 自由成熟女性性毛茸茸应用特色| 97人妻精品一区二区三区 | 欧美日韩国产成人高清视频| 免费国产交换配乱淫| 精品国产三级a| 女同亚洲一区二区三区精品久久 | 亚洲色图偷拍自拍亚洲色图| 男女射精视频在线观看网站| 久久精品中文字幕| 亚洲综合久久成人a片| 日韩啪啪精品一区二区亚洲av| 久久精品人妻中文av|