血流感染(bloodstream infections BSIs)是老年病人常見的致命性疾病[1-2]。隨著年齡的增長,BSIs發(fā)病率呈上升趨勢(shì),≥65歲人群發(fā)病率最高[2]。老年人由于免疫系統(tǒng)及全身各器官功能減退、感染癥狀不典型、各種侵襲性操作以及抗生素選擇受限等因素的存在,給臨床診斷與治療帶來挑戰(zhàn)。雖然Surviving Sepsis Campaign (SSC)發(fā)布的成年BSIs診治指南有何時(shí)開始使用抗生素、液體復(fù)蘇和血管加壓素的建議[3]，然而,針對(duì)老年人診斷與治療的特殊性,指南中并未給出具體意見。本文主要針對(duì)老年人大腸埃希菌及肺炎克雷白桿菌所致BSIs的診治進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié),為老年人BSIs的診斷與治療提供參考。

1 老年腸桿菌BSIs病因

老年腸桿菌BSIs可分為社區(qū)發(fā)病或醫(yī)院環(huán)境中發(fā)病?！?5歲社區(qū)發(fā)病的老年BSIs病人中,37.5%的細(xì)菌感染與醫(yī)療保健相關(guān)[4],其中革蘭陰性桿菌感染占社區(qū)發(fā)病BSIs的70%[5],大腸桿菌感染占社區(qū)BSIs的40%以上[6]。在醫(yī)院BSIs中,大腸桿菌感染占10%～20%[7]。

腸桿菌BSIs大多作為某種感染(如肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染、膽系感染等)、手術(shù)(特別是累及腹膜的手術(shù))或某些侵襲性裝置植入體腔后的并發(fā)癥而出現(xiàn)[8],隨著機(jī)械通氣、靜脈導(dǎo)管置入以及消化內(nèi)鏡等有創(chuàng)性診療措施的廣泛應(yīng)用,侵入性操作增加了老年人BSIs的感染途徑,且其導(dǎo)致的BSIs呈持續(xù)上升趨勢(shì)[9]。在手術(shù)科室,特別是腹部手術(shù),由腸桿菌導(dǎo)致的BSIs發(fā)生率高,并且多以混合性感染的形式存在。由于肝硬化引起腸道細(xì)菌移位和免疫功能障礙,肝硬化的老年人中,大腸桿菌感染占48.29%,肺炎克雷白桿菌感染占19.29%[10]。腫瘤以及血液系統(tǒng)疾病病人往往由于放化療導(dǎo)致病人免疫力低下,所引發(fā)的BSIs多以肺炎克雷白桿菌為主[11]。

2 老年腸桿菌BSIs臨床特點(diǎn)

大腸埃希菌BSIs起病多急驟、病情重、發(fā)展快、預(yù)后差,多見于腹腔、肝膽道及泌尿系統(tǒng)感染,臨床表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱、熱型不一,以弛張熱型多見,往往伴以盜汗,部分病人可出現(xiàn)中毒性休克、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等。嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸窘迫或呼吸衰竭、急性肝腎功能不全等[12]。

絕大多數(shù)肺炎克雷白桿菌BSIs病人有原發(fā)病灶和使用免疫抑制劑、廣譜抗生素或抗代謝藥物等誘因,其中最常見的誘因是手術(shù)。肺炎克雷白桿菌BSIs多病情兇險(xiǎn),通常表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱、咳嗽、咳痰、痰液呈黏稠膿性、量多帶血,部分病人可有胸痛、局部肺不張、呼吸窘迫或呼吸衰竭、休克、急性肝腎功能衰竭等臨床表現(xiàn)[13]。

然而老年人BSIs經(jīng)常出現(xiàn)非典型的、非特異性癥狀,導(dǎo)致對(duì)老年BSIs的診斷尤其困難,經(jīng)常被漏診。最常見的例子是精神狀態(tài)的改變并不一定意味著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病,而是老年病人的一種非特異性的感染標(biāo)志。其他在老年病人中出現(xiàn)的獨(dú)特感染癥狀包括:嗜睡、呼吸急促、食欲不振、脫水、虛弱、頭暈、跌倒和尿失禁。隨著老年人機(jī)體功能衰退,多種疾病共存及譫妄發(fā)生率的增加,對(duì)感染的診斷更具有挑戰(zhàn)性。

3 老年腸桿菌BSIs治療

老年人BSIs的治療,除了一般生命體征的支持治療,最重要的仍然是抗感染治療。然而,老年人胃壁細(xì)胞萎縮、胃腸道表面積減少均限制藥物的吸收[14-15];全身脂肪增加,水份減少,使得藥物分布不均;另外,老年人肝血流量下降和肝酶的損傷增加了肝臟清除藥物的半衰期;與年齡相關(guān)的腎小球損傷導(dǎo)致電解質(zhì)和藥物的清除力減低。因此,在選擇藥物治療之前,首先要對(duì)老年人在藥物吸收、分布、代謝和清除等方面進(jìn)行評(píng)估。

西方國家≥80歲的人群中,有1/3的人長期居住在有醫(yī)療護(hù)理設(shè)施(LTCF)條件下[16]。在這些機(jī)構(gòu)中抗生素耐藥是一個(gè)日益嚴(yán)重的問題,經(jīng)常存在多重耐藥菌(MDRs)感染的暴發(fā)[17]。導(dǎo)致耐藥菌感染增加的因素包括大量的抗生素暴露,頻繁的住院治療,侵襲性操作,癡呆和功能低下狀態(tài),以及在這些環(huán)境中的交叉感染現(xiàn)象[18-19]。老年病人與較年輕的病人相比,多藥耐藥(MDR)革蘭陰性菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加3倍[15]。因此,對(duì)于感染非耐藥腸桿菌的老年病人,可首選三代或四代頭孢菌素、青霉素類+酶抑制劑或喹諾酮類抗感染藥物;對(duì)于非重癥耐藥腸桿菌感染的病人,在上述推薦藥物的基礎(chǔ)上增加了碳青霉烯類藥物;耐藥腸桿菌所致重癥感染的病人,推薦≥2種廣譜抗菌藥物的聯(lián)合治療:頭孢菌素類、頭孢菌素+酶抑制劑,或碳青霉烯類與氟喹諾酮類或氨基糖苷類聯(lián)合[20-21]。另外,隨著替加環(huán)素、多黏菌素以及正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)階段的新型抗菌素的出現(xiàn),為臨床治療MDR腸桿菌提供多種治療方案的選擇。

產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBL)是腸桿菌耐藥的主要原因,目前臨床應(yīng)用的酶抑制劑主要包括克拉維酸、舒巴坦及他唑巴坦。阿維巴坦是一種新的β內(nèi)酰胺酶抑制劑,其抑酶譜廣,除了抑制β內(nèi)酰胺酶,還可抑制碳青霉烯酶[22]。阿維巴坦與頭孢菌素或碳青霉烯類抗菌藥物聯(lián)合,成為耐藥腸桿菌感染治療的新希望。目前,與阿維巴坦結(jié)合的復(fù)合制劑處在Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段,值得臨床期待。

碳青霉烯類抗生素可謂革蘭陰性腸桿菌感染治療的最后一道防線。然而,近年來隨著碳青霉烯類抗生素的廣泛使用,耐碳青霉烯類腸桿菌(CRE)逐漸出現(xiàn),并在醫(yī)院感染中流行。研究提示聯(lián)合抗感染治療方案可明顯降低CRE的BSIs病死率,碳青霉烯類聯(lián)合替加環(huán)素與多黏菌素的三聯(lián)抗感染方案明顯降低單藥治療的病死率[23]。

替加環(huán)素是甘氨酰環(huán)類抗菌藥物,對(duì)腸桿菌科細(xì)菌感染有較強(qiáng)的抗菌活性,無論是否產(chǎn)ESBLs,替加環(huán)素對(duì)腸桿菌保持高度敏感性,但單獨(dú)應(yīng)用替加環(huán)素抗感染治療效果欠佳,因此多用于聯(lián)合治療,以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的抗菌藥物聯(lián)合治療方案包括:替加環(huán)素+碳青霉烯類、替加環(huán)素+氨基糖苷類及替加環(huán)素+多黏菌素[24]。

多黏菌素通過降低細(xì)菌細(xì)胞膜表面張力,破環(huán)細(xì)胞膜通透性,使細(xì)胞內(nèi)主要成分流出,從而抑制細(xì)菌生長[25]。多黏菌素對(duì)MDR腸桿菌敏感性較高,但隨著多黏菌素的廣泛應(yīng)用,耐藥性逐年上升[26]。多黏菌素主要經(jīng)腎臟代謝,腎功能不全時(shí)半衰期可延長,腎毒性也為多黏菌素最常見的不良反應(yīng),老年人應(yīng)用時(shí)需監(jiān)測(cè)腎功能。

老年人是最脆弱的住院人群之一,也是最迅速增長的病人群體之一。隨著老年人器官功能、認(rèn)知能力減退,老年人腸桿菌BSIs死亡率逐年增加,由于老年人在臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查等方面缺乏特異性,導(dǎo)致診斷與治療延誤,此外,選擇適合老年人的抗感染藥物來治療腸桿菌BSIs,正成為一項(xiàng)越來越艱巨的任務(wù)。