阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一種年齡相關(guān)的、以認(rèn)知功能和行為能力進(jìn)行性損害為特征的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。隨著人口老齡化進(jìn)程,癡呆的發(fā)生率日益升高,AD性癡呆約占癡呆總數(shù)的50%～70%。目前,全球約有2400萬AD病人,而預(yù)計2050年,該人數(shù)將高達(dá)1億人[1]。到目前為止,關(guān)于的AD的病因、發(fā)病機(jī)制眾說紛紜,但尚無統(tǒng)一認(rèn)識。現(xiàn)階段AD的臨床治療效果欠佳,發(fā)現(xiàn)并控制其危險因素在一定程度上可以為AD的治療提供新的思路和方向。近些年,血脂代謝和甲狀腺功能對AD發(fā)生發(fā)展中的作用受到越來越多學(xué)者的關(guān)注。本研究旨在發(fā)現(xiàn)老年女性AD病人的血脂代謝及甲狀腺功能特點,為AD的發(fā)病機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院2016年9月至2017年12月老年病科及神經(jīng)內(nèi)科住院老年女性AD病人46例(病例組),年齡66～93歲,平均(76.89±6.10)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):符合美國國家衰老研究所(national institute of aging,NIA)和阿爾茨海默病學(xué)會(Alzheimer’s association,AA)于2011年4月19日新制定的NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)中“AD所致癡呆標(biāo)準(zhǔn)”[2]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在嚴(yán)重腦血管病或者腦卒中病史,且與認(rèn)知功能損害存在相關(guān)性;(2)路易體癡呆或者具有行為變異的額顳葉癡呆;(3)存在其他神經(jīng)及精神系統(tǒng)疾病或并發(fā)癥;(4)具有明確的藥物、外傷等因素導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降病史;(5) 總體衰退量表(GDS)>10分,Hachinski缺血量表≤4分,日?；顒幽芰?ADL)評分<16分;(6)近期服用甲狀腺素類、他汀類、貝特類、咖啡因、避孕藥等可能對血清中血脂及甲狀腺激素水平產(chǎn)生影響的藥物;(7)患有腫瘤、肝腎疾病、感染等可能對血脂、甲狀腺激素水平有影響的疾病。

選取同期入院認(rèn)知功能正常的老年女性病人53例作為對照組,年齡66～88歲,平均(75.75±6.90)歲。要求無認(rèn)知功能減退主訴,簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分≥27分,無家族性癡呆、家族性精神病史,無腦梗死、腦出血及腦部腫瘤病史,近期未服用調(diào)脂類或甲狀腺素類等影響血脂及甲狀腺激素水平的藥物。

1.2 方法

1.2.1 血清血脂水平檢測:所有研究對象于入院當(dāng)天空腹12 h后,抽取晨起安靜狀態(tài)下靜脈血1.5 mL送檢驗科,分離血清,應(yīng)用ARCHITECTcil6200全自動生化免疫分析儀檢測甘油三酯(TG)水平,運用OLYMPUS AV5400S檢測總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A1(ApoA1)及載脂蛋白B(ApoB)水平。

1.2.2 甲狀腺激素水平測定:所有研究對象于入院當(dāng)天空腹12 h后,抽取晨起安靜狀態(tài)下靜脈血4 mL送檢驗科,離心分離血清,應(yīng)用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法檢測游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)及促甲狀腺激素(TSH)水平。

2 結(jié)果

2.1 2組病人一般情況比較 2組年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，病例組受教育程度明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 2組病人血脂水平比較 與對照組相比,病例組的TG、TC、LDL-C、ApoB水平顯著升高(P<0.05或P<0.01),而HDL-C、ApoA1水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 2組一般資料比較(n,%)

注:與對照組比較,*P<0.05

表2 2組血脂水平比較

注:與對照組比較,*P<0.05,**P<0.01

2.3 2組甲狀腺激素水平比較 與對照組相比,病例組的血清FT3水平顯著降低(P<0.05),而TSH、FT4水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組血清甲狀腺激素水平比較

注:與對照組比較,*P<0.05

3 討論

近些年,隨著對AD發(fā)病機(jī)制的深入研究,國內(nèi)外學(xué)者逐漸發(fā)現(xiàn)血管性因素在AD的發(fā)生發(fā)展過程中也有具有一定的促進(jìn)作用。而血脂作為血管性危險因素之一,其與AD發(fā)生的關(guān)系也受到越來越多的關(guān)注。甲狀腺激素(TH)是促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的重要激素,有研究表明，AD的發(fā)生與TH水平的變化存在關(guān)聯(lián)[3]。老年男性的AD患病率約為1/11,而相比較之下,老年女性的患病率則更高,約為1/6,即每6個人就有1人患AD[4]。大量遺傳、細(xì)胞生長、細(xì)胞凋亡及病理生理等層面的研究發(fā)現(xiàn),雌激素對認(rèn)知功能具有明顯的保護(hù)作用[5]。那么絕經(jīng)后老年女性除了雌激素下降對認(rèn)知功能損傷的影響,血脂及甲狀腺激素水平是否對老年女性的高AD患病率具有影響,本研究就此問題進(jìn)行探討研究。

國外有研究表明,各種類型的血脂代謝紊亂是AD發(fā)生的危險因素,血脂異常的病人發(fā)生AD的危險性是血脂代謝正常者的2.3倍[6]。李欽云等[7]通過研究發(fā)現(xiàn),AD病人體內(nèi)的TG、TC、LDL-C水平較正常人升高,這與國外的研究結(jié)果一致。本研究選取了46例絕經(jīng)后老年女性,對其血脂水平進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn):AD組的TC、TG、LDL-C、ApoB水平顯著升高,與上述研究結(jié)果相似,表明絕經(jīng)后老年AD病人體內(nèi)依然存在血脂代謝紊亂,積極控制血脂水平可能對絕經(jīng)后老年女性認(rèn)知功能的保護(hù)具有重要意義。

血脂代謝紊亂對認(rèn)知功能的影響機(jī)制主要與以下幾方面有關(guān):高TG水平能夠通過影響三羧酸循環(huán)導(dǎo)致局部神經(jīng)元代謝障礙,引起中樞神經(jīng)細(xì)胞退行性改變[8]。而TC水平的升高能夠增加血腦屏障的通透性,使本不易通過血腦屏障的TC在神經(jīng)系統(tǒng)沉積,腦內(nèi)TC水平的升高則會影響β-淀粉樣蛋白的降解,增加淀粉樣物質(zhì)的在海馬區(qū)的異常沉積[9]。LDL含量的升高,不僅導(dǎo)致TG、TC在外周組織的蓄積,而且氧化LDL-C還能夠造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,加速脂質(zhì)在血管壁的沉積,進(jìn)而引起腦血量灌注的下降[10]。除此之外,LDL-C的水平也與機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激程度呈正相關(guān)。ApoB是一種載脂蛋白,其主要作用是運載血液循環(huán)中的LDL,它的血清含量能夠在一定程度上反映LDL的水平。ApoB對認(rèn)知功能的影響機(jī)制目前研究甚少,考慮與影響組織細(xì)胞對LDL-C的攝取及利用相關(guān)。

TH是促進(jìn)機(jī)體代謝、生長發(fā)育的重要激素,其在下丘腦釋放的TSH的作用下由濾泡細(xì)胞合成釋放。研究表明,癡呆組T3水平較正常對照組明顯降低,且癡呆的嚴(yán)重程度與T3水平呈正相關(guān)[11]。張敏等[12]不僅發(fā)現(xiàn)了2組之間FT3水平的差異,還證實了FT4、TSH水平在AD病人中是下降的。本研究結(jié)果提示AD組的FT3水平明顯下降,這與大多數(shù)研究結(jié)果相同。而2組之間TSH、FT4水平未發(fā)現(xiàn)顯著差異,造成上述結(jié)果不一致的結(jié)果可能與種族、檢驗方法、研究人群特征不同及未考慮疾病嚴(yán)重程度等因素相關(guān)。

TH能夠影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的分化形成，對腦組織的發(fā)育和成熟產(chǎn)生作用。當(dāng)TH生成減少時,神經(jīng)組織發(fā)育需要的蛋白質(zhì)、磷脂及部分酶合成減少,可影響神經(jīng)細(xì)胞分化,并作用于海馬區(qū)域錐體細(xì)胞和顆粒細(xì)胞的生成,最終對學(xué)習(xí)記憶等智能活動的維持起重要作用[13]。而FT3作為TH中的主要活性成分,其能夠通過對α、β、γ分泌酶的調(diào)節(jié)減少Aβ的形成及沉積,當(dāng)FT3水平下降時,小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ的清除作用也會被減弱,造成Aβ累積,并最終導(dǎo)致AD的發(fā)生[14]。

綜上所述,老年女性AD病人存在血脂代謝紊亂及甲狀腺功能低下。由于AD目前尚無有效的臨床治療手段,注意血脂及TH水平的監(jiān)測及適時的控制,可能對延緩老年女性AD的發(fā)生及發(fā)展具有重要的臨床意義。