竇海彤，和梅，李欣

引言

隨著影像學(xué)的發(fā)展，缺血性腦白質(zhì)病變（white matter ischemic lesions，WMIL）的發(fā)現(xiàn)率不斷提高。國外研究顯示，65歲以上老年人群中其發(fā)生率＞92%[1]。慢性全腦低灌注導(dǎo)致彌漫性腦白質(zhì)損傷，致使額-皮質(zhì)下及皮質(zhì)-皮質(zhì)神經(jīng)傳導(dǎo)通路的破壞[2]，與不同程度的認(rèn)知障礙、感覺異常、生活行為能力改變、人格與情感改變、步態(tài)紊亂密切相關(guān)，并增加了患癡呆、殘疾和死亡的風(fēng)險[3,4]。本文主要關(guān)注在慢性腦小血管低灌注背景下，腦白質(zhì)損傷的各種神經(jīng)影像學(xué)及神經(jīng)病理學(xué)改變，更深入了解WMIL發(fā)病機(jī)制，為臨床干預(yù)WMIL提供理論依據(jù)。

1 WMIL的神經(jīng)影像學(xué)

1.1 腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA）

WMIL在影像學(xué)上表現(xiàn)為LA，LA最初用于描述計算機(jī)斷層掃描中的白質(zhì)信號減弱表示腦白質(zhì)的彌散改變，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在腦室旁及皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)呈斑片狀或彌漫性融合的邊緣模糊月暈影，MRI T1加權(quán)像呈等或低信號，MRI T2加權(quán)像及FLAIR呈高信號[5]。LA的發(fā)病原因包括缺血、中毒、遺傳、感染、代謝性疾病、腫瘤、創(chuàng)傷和腦積水等。神經(jīng)影像研究證據(jù)表明，LA主要與腦小血管疾?。╟erebral small vessel disease，CSVD）的發(fā)生相關(guān)[6,7]。一項基于65～75歲的人群的1805例隨機(jī)樣本的神經(jīng)影像學(xué)研究顯示，92%的樣本有不同程度腦白質(zhì)病變，且患病率隨年齡的增長而增加[1]，女性的病變程度往往高于男性[8]，在有心腦血管發(fā)病危險因素及相關(guān)腦血管疾病的患者中更為廣泛。

LA也與全腦性的認(rèn)知功能、執(zhí)行功能和反應(yīng)速度減退的加速進(jìn)展有關(guān)[9,10]。根據(jù)LA不同部位將其分為腦室旁白質(zhì)病變（periventricular white matter lesions，PWML）和深部白質(zhì)病變（deep white matter lesions，DWML）。Duering 等[11]研究認(rèn)為，與DWML相比，PWML的執(zhí)行功能障礙及反應(yīng)、計算能力的減退更為顯著。在老年卒中患者中，額葉的LA體積與認(rèn)知能力、反應(yīng)速度減退顯著相關(guān)，而顳葉LA的體積與記憶障礙相關(guān)[12]。與這些研究類似，Kee Hyung等[13]同樣認(rèn)為，PWML和DWML與認(rèn)知、精神癥狀、日?；顒佑胁煌P(guān)聯(lián)。但對于不同WMIL亞區(qū)域是否對認(rèn)知功能有不同方面的影響，仍然缺乏可靠的數(shù)據(jù)。

1.2 WMIL的神經(jīng)影像學(xué)評分

對WMIL的嚴(yán)重程度評估，常采用MRI視覺評定量表，而不同的評定量表對WMIL的評定標(biāo)準(zhǔn)各異，尚無國際公認(rèn)評價標(biāo)準(zhǔn)。目前臨床上常用的視覺評定量表包括改良Scheltens量表、Fazekas量表、Ylikoski量表、Manolio量表等。國內(nèi)研究學(xué)者[14]最近的研究，采用以上4種評分量表對認(rèn)知障礙的WMIL患者進(jìn)行研究分析，結(jié)果顯示：以上4個量表不僅具有良好的相關(guān)性及信度，而且均與認(rèn)知障礙具有相關(guān)性，其中Fazekas量表最為便捷，信度效度較好，適合臨床推廣使用，改良Scheltens量表對于WMIL病變嚴(yán)重程度評估較為準(zhǔn)確，適合臨床遠(yuǎn)期觀察。Yueniwati等[15]同樣證實，F(xiàn)azekas量表與蒙特利爾認(rèn)知評估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）具有顯著的負(fù)相關(guān)性，對頭顱MRI的Fazekas量表評估可以預(yù)測認(rèn)知功能下降，從而進(jìn)行早期干預(yù)，以預(yù)防癡呆的發(fā)生。

1.3 WMIL的磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究進(jìn)展

DTI目前被廣泛用于檢查在體腦白質(zhì)損傷[16,17]。DTI利用水?dāng)U散的測量方法來監(jiān)測白質(zhì)區(qū)微結(jié)構(gòu)的變化。DTI特征參數(shù)包括分?jǐn)?shù)各向異性和平均擴(kuò)散率，與傳統(tǒng)MRI相比，DTI能夠提供更加詳細(xì)的認(rèn)知功能受損形態(tài)學(xué)信息。DTI參數(shù)顯示的大腦白質(zhì)神經(jīng)纖維（不包括皮質(zhì)下弓形纖維）內(nèi)部的微結(jié)構(gòu)的改變，與執(zhí)行功能、工作記憶和反應(yīng)速度等額葉相關(guān)的認(rèn)知功能減退密切相關(guān)。通過使用概率性腦白質(zhì)病變圖譜中的病變癥狀映射數(shù)據(jù)和信息，發(fā)現(xiàn)丘腦前輻射可能是決定處理速度的主要解剖結(jié)構(gòu)[18]。這些結(jié)果支持了額葉-皮質(zhì)下通路破壞在CSVD和血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）發(fā)生中的重要作用[2,10,18]。此外，磁共振波譜的平行研究表明，神經(jīng)元標(biāo)志物N-乙酰天冬氨酸-肌酸與各向異性分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)，而與平均擴(kuò)散率呈負(fù)相關(guān)。一項最近的Meta分析得出了相同的顯微結(jié)構(gòu)異常結(jié)果，發(fā)生LA的區(qū)域內(nèi)整體腦血流量偏低[19]。

2 WMIL的病理學(xué)變化

WMIL的基礎(chǔ)病理變化通常包括微血管病變、髓鞘脫失、軸突異常、膠質(zhì)細(xì)胞損傷及增生活化及血腦屏障破壞，這些病理學(xué)改變主要由于為白質(zhì)中神經(jīng)纖維和細(xì)胞結(jié)構(gòu)提供營養(yǎng)支持的穿通動脈或髓質(zhì)末端動脈延伸的毛細(xì)血管網(wǎng)長期慢性低灌注造成[20-22]。

2.1 微血管病變

在長期慢性低灌注狀態(tài)下，腦白質(zhì)區(qū)的血管變化在VCI中最為突出[21]。Ihara等[23]研究表明，額葉的髓質(zhì)動脈特別容易發(fā)生血液動力學(xué)紊亂，導(dǎo)致更嚴(yán)重的腦白質(zhì)損傷。腦血管動脈粥樣硬化和髓質(zhì)動脈與穿通動脈的血管平滑肌細(xì)胞的節(jié)段性損傷，影響了終末動脈中的血供，并通過造成低氧環(huán)境影響深部腦白質(zhì)的血液灌注[24]。在腦白質(zhì)缺血缺氧環(huán)境下，可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible fator-1α，HIF-1α）和缺氧誘導(dǎo)因子-2α（hypoxia inducible fator-2α，HIF-2α）表達(dá)上調(diào)，以及關(guān)鍵缺氧調(diào)節(jié)蛋白如基質(zhì)金屬蛋白酶-7（（matrix metalloproteinases-7，MMP-7）和腦紅蛋白的誘導(dǎo)[25]。這些觀察結(jié)果與血管收縮劑內(nèi)皮素-I的濃度升高一致，反映了腦白質(zhì)低灌注的異常調(diào)節(jié)[26]。

腦白質(zhì)內(nèi)的微血管網(wǎng)絡(luò)雖然密度較低，但與皮質(zhì)中的微血管網(wǎng)絡(luò)一樣脆弱。正如細(xì)胞間粘附分子相對于基底膜膠原蛋白IV的表達(dá)增加所示，毛細(xì)血管內(nèi)皮被激活[25]。這種激活通常伴隨著小膠質(zhì)細(xì)胞的增生，從而會釋放蛋白酶和自由基，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)中的成分受到進(jìn)一步的損害[27]。同在皮質(zhì)中小動脈和毛細(xì)管內(nèi)基底膜增厚并經(jīng)歷內(nèi)膜增厚的過程相同，在深部腦白質(zhì)中的微血管網(wǎng)也可能在彎曲、盤繞和扭結(jié)方面呈現(xiàn)出嚴(yán)重的變形狀態(tài)，這些變化與LA同時發(fā)生[28]。然而，目前還不清楚微血管變化所導(dǎo)致的彌漫性白質(zhì)損傷在什么閾值點會影響人的認(rèn)知功能。

2.2 少突膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙與髓鞘脫失

少突膠質(zhì)細(xì)胞的質(zhì)膜包裹在軸突周圍，形成了保護(hù)性髓鞘，髓鞘對神經(jīng)細(xì)胞的功能及完整性至關(guān)重要[29]。髓鞘由內(nèi)源性少突膠質(zhì)細(xì)胞信號和外源性信號（來自星形膠質(zhì)細(xì)胞和非膠質(zhì)白質(zhì)細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)成分）之間的相互作用緊密調(diào)節(jié)[30,31]。這些信號誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞（oligodendrocyte precursor cell，OPC）分化，在受體軸突周圍產(chǎn)生致密髓鞘，這些調(diào)節(jié)機(jī)制對于腦白質(zhì)的許多調(diào)節(jié)和修復(fù)環(huán)節(jié)是非常重要的[32]。4種常見的髓鞘相關(guān)蛋白包括髓鞘相關(guān)糖蛋白（myelin-associated glycoprotein，MAG）、髓鞘 堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）和蛋白脂質(zhì)蛋白（proteolipid protein，PLP），其中MAG對缺血高度敏感，僅在從少突膠質(zhì)細(xì)胞體中主動去除時表達(dá)，MBP和PLP在髓鞘中表達(dá)，且MBP與白質(zhì)損傷直接相關(guān)。

二元分析顯示，額葉白質(zhì)髓鞘指數(shù)降低（脫髓鞘嚴(yán)重程度增加）與簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）和MoCA得分、執(zhí)行功能下降、注意力和計算能力下降高度相關(guān)。因為髓鞘脫失可能會導(dǎo)致額葉皮質(zhì)和大腦邊緣系統(tǒng)之間多種皮質(zhì)-皮質(zhì)下通路或丘腦前內(nèi)側(cè)纖維通路的中斷。髓鞘的脫失不僅會影響軸突的結(jié)構(gòu)完整性和存活能力，還影響糖酵解產(chǎn)物向纖維內(nèi)線粒體的輸送從而降低基本營養(yǎng)支持[33]。與直接毒性物質(zhì)的影響相比，少突膠質(zhì)細(xì)胞的髓鞘質(zhì)更容易受深部腦白質(zhì)內(nèi)缺氧環(huán)境的影響，并可影響那些為數(shù)不多的可再髓鞘化的少突膠質(zhì)細(xì)胞形成髓鞘，從而影響髓鞘修復(fù)過程，加重缺血缺氧對腦白質(zhì)的損害[34,35]。

2.3 軸突完整性

軸突病理學(xué)已經(jīng)在包括VCI[36]和CSVD[20]等一些腦白質(zhì)損傷有關(guān)的疾病中進(jìn)行了研究。據(jù)估計，大腦白質(zhì)中約有半數(shù)的軸突有髓鞘，在20～80歲，白質(zhì)有髓纖維的脫失高達(dá)45%，較薄的纖維受影響較大直接梗死或脫失過程可能會進(jìn)一步影響軸突密度[36]，從而加重腦白質(zhì)病變的進(jìn)程。

2.4 膠質(zhì)細(xì)胞

大腦白質(zhì)包括有髓軸突和各種膠質(zhì)細(xì)胞（主要包括少突膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)前體細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞），其中膠質(zhì)細(xì)胞占細(xì)胞總數(shù)的90%。除髓鞘外，軸突、微血管和膠質(zhì)細(xì)胞異常，特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的異常，與WMIL認(rèn)知障礙密切相關(guān)[37]。在慢性缺血環(huán)境下，小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞受多種不同的細(xì)胞因子誘導(dǎo)增生、活化。一方面活化的小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生炎癥介質(zhì)加重白質(zhì)損傷及促進(jìn)瘢痕形成，另一方面小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞吞噬壞死細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)并維持細(xì)胞存活。少突膠質(zhì)細(xì)胞來源于OPC，OPCs的活化又受星形膠質(zhì)細(xì)胞控制，因為它們是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中血小板衍生生長因子-α（platelet derived growth factor-α，PDGF-α）的主要產(chǎn)生者[38]。星形膠質(zhì)細(xì)胞對腦白質(zhì)缺血缺氧十分敏感，慢性缺血環(huán)境下不僅損傷星形膠質(zhì)細(xì)胞，其功能喪失還可能會影響少突膠質(zhì)細(xì)胞，并破壞白質(zhì)的完整性[39]。因此，在慢性缺血性損傷時，大腦白質(zhì)中各種膠質(zhì)細(xì)胞均可參與炎癥反應(yīng)，在時間序列和空間分布中引發(fā)了不同的病理反應(yīng)，但都導(dǎo)致共同的結(jié)局—神經(jīng)纖維細(xì)胞網(wǎng)的連續(xù)性中斷和功能喪失。

2.5 WMIL中的膠質(zhì)血管單位與血腦屏障

腦白質(zhì)中膠質(zhì)血管單位的概念與灰質(zhì)中神經(jīng)血管單元的模型一致，膠質(zhì)血管單位的主要成分包括微血管及其并列的星形膠質(zhì)細(xì)胞，大部分呈毛細(xì)血管形式，在維持血腦屏障（bloodbrain barrier，BBB）內(nèi)的平衡方面發(fā)揮重要作用。膠質(zhì)血管單位還與OPCs及小膠質(zhì)細(xì)胞聯(lián)合[40]，共同維持BBB的正常生理功能。緊密連接蛋白如緊密連接蛋白-V與閉合小環(huán)蛋白-I形成了緊密結(jié)合的復(fù)合體，有助于維持BBB的完整性[41]。在許多與BBB功能障礙相關(guān)的疾病中，都發(fā)現(xiàn)了這些蛋白質(zhì)的異常[42,43]。膠質(zhì)單位中星形膠質(zhì)細(xì)胞足突回縮能表達(dá)跨膜蛋白水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4），從而形成對水轉(zhuǎn)運(yùn)有選擇性的通道，但在WMIL中足突回縮受到嚴(yán)重的影響[39]。由于毛細(xì)血管基膜是腦實質(zhì)液體交換的關(guān)鍵場所，主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞足突構(gòu)成，所以AQP4缺失會損害基膜的完整性[44]。因此，足突回縮過程中AQP4分布的改變和星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹會影響液體流動性或內(nèi)環(huán)境水穩(wěn)態(tài)以及局部微循環(huán)，從而導(dǎo)致BBB的破壞，加重大腦白質(zhì)損傷[45]。

3結(jié)語

WMIL的病理過程呈慢性隱匿進(jìn)展，在早期可無臨床表現(xiàn)，隨著病理性腦白質(zhì)損傷的加重，患者逐漸出現(xiàn)認(rèn)知功能、日常生活能力、人格情感等改變，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，給患者家庭和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。但目前臨床對于早期WMIL患者往往缺乏干預(yù)和特異性的治療方法，尚不能很好地延緩白質(zhì)損傷進(jìn)展、改善認(rèn)知功能和生活能力。事實上，隨著神經(jīng)影像學(xué)的進(jìn)展，精細(xì)的頭顱MRI檢查在WMIL認(rèn)知功能改變前即可發(fā)現(xiàn)病灶，并且通過早期對WMIL患者進(jìn)行MRI視覺評定量表評估，可預(yù)測認(rèn)知功能改變，從而進(jìn)行早期干預(yù)，延緩、甚至阻止WMIL患者從未達(dá)到癡呆的血管性認(rèn)知障礙進(jìn)展為血管性癡呆（VCI）。相信隨著對WMIL研究的深入，臨床對WMIL針對性的治療和有效的干預(yù)方法將有更多可靠的研究證據(jù)。