肌少癥是一種隨著年齡增加而出現(xiàn)的肌肉質(zhì)量、力量和功能下降的綜合征。肌少癥會(huì)增加跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn),降低日常生活活動(dòng)的能力,與心臟病、呼吸系統(tǒng)疾病和認(rèn)知障礙有關(guān),可引起行動(dòng)障礙,并導(dǎo)致老年人生活質(zhì)量下降,失去獨(dú)立生活的能力，甚至需要長(zhǎng)期護(hù)理。目前廣泛應(yīng)用的肌少癥概念是由歐洲老年肌少癥工作組(EWGSOP)在2010年提出的,規(guī)定診斷包括肌肉功能、肌肉力量和肌肉質(zhì)量3個(gè)要素。根據(jù)EWGSOP,肌少癥分為肌少癥前期、肌少癥期和重度肌少癥期[1]。目前的研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群可能對(duì)骨骼肌的穩(wěn)態(tài)平衡有調(diào)控作用,即“腸肌軸”假說(shuō)[2]。實(shí)際上,腸道微生物組的功能類似于內(nèi)分泌器官,可產(chǎn)生多種生物活性代謝物,可以影響宿主的生理機(jī)能。微生物群通過(guò)許多途徑與宿主相互作用,包括三甲胺/三甲胺N-氧化物途徑,短鏈脂肪酸途徑和一級(jí)、二級(jí)膽汁酸途徑[3]。本文對(duì)腸道微生物菌群在肌少癥的病理生理學(xué)機(jī)制中的作用進(jìn)行總結(jié),分析肌少癥人群腸道微生物菌群組成的改變情況,探索運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道菌群的影響以及益生菌對(duì)肌肉功能的影響。

1 腸道微生物菌群在肌少癥發(fā)病機(jī)制中的作用

腸道微生物群最近被定義為宿主營(yíng)養(yǎng)信號(hào)的“傳感器”。腸道菌群受飲食的影響很大,而腸道菌群對(duì)宿主的影響包括氨基酸的生物合成,DNA合成或甲基化,氧化應(yīng)激或內(nèi)皮細(xì)胞損傷,合成代謝或通過(guò)調(diào)控胰島素生長(zhǎng)因子(IGF)-1合成促進(jìn)細(xì)胞增殖,并且產(chǎn)生影響機(jī)體新陳代謝、胰島素敏感性和炎癥因子的介質(zhì)[4]。接下來(lái),我們將從以下幾個(gè)方面將腸道菌群在肌少癥發(fā)病機(jī)制中的作用分別進(jìn)行闡述。

1.1 短鏈脂肪酸合成代謝 研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群代謝物中的短鏈脂肪酸,可靶向作用于肌肉線粒體,通過(guò)促進(jìn)線粒體生物合成,與骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸受體2和3結(jié)合調(diào)控脂肪酸的代謝[5]。乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽是主要的短鏈脂肪酸,由結(jié)腸微生物群發(fā)酵而產(chǎn)生。

丁酸的代謝產(chǎn)生與乳桿菌有一定聯(lián)系。有研究發(fā)現(xiàn),組蛋白去乙?；敢种苿┒∷猁}可改善新陳代謝并減少衰老期間的肌肉萎縮。有研究發(fā)現(xiàn),C57Bl/6雌性小鼠從第16個(gè)月開始進(jìn)行丁酸鹽治療,可完全或部分改善后肢肌肉的萎縮,而正常飲食的26個(gè)月大的C57Bl/6雌性小鼠的后肢肌肉質(zhì)量顯著減少[6]。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),丁酸鹽可增加肌纖維橫截面積并防止老鼠體內(nèi)肌肉脂肪堆積。此外,丁酸鹽可增加骨骼肌和全身氧消耗中線粒體的生物合成,減少氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡,并改變抗氧化酶活性[6]。說(shuō)明腸道菌群可能通過(guò)調(diào)節(jié)丁酸鹽的代謝參與肌少癥的發(fā)生機(jī)制。

1.2 膽汁酸合成代謝 腸道微生物群為膽汁酸池中膽汁酸的多樣性提供了獨(dú)特的貢獻(xiàn)。腸道微生物酶通過(guò)去共軛和脫羥基反應(yīng)促進(jìn)膽汁酸代謝,產(chǎn)生未結(jié)合的膽汁酸和二級(jí)膽汁酸[7],而膽汁酸的代謝與肌肉合成有一定關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn),循環(huán)中的膽汁酸含量與骨骼肌體積相關(guān)。脫氧膽酸的水平與骨骼肌體積降低有關(guān),而非脫氧膽酸的水平與骨骼肌體積升高有關(guān)[8]。

1.3 炎癥因子 腸上皮細(xì)胞通常提供緊密的屏障,將腸道細(xì)菌與體循環(huán)分開。研究發(fā)現(xiàn),肥胖和糖尿病病人對(duì)腸道感染和全身炎癥的易感性增加。研究者在小鼠中發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期高水平葡萄糖可引起腸道黏膜上皮代謝重編碼,其中細(xì)胞分子的改變會(huì)使緊密連接復(fù)合物的組裝受損,而這些緊密連接的復(fù)合物對(duì)維持腸道上皮完整的屏障至關(guān)重要[9]。研究者對(duì)年輕小鼠喂養(yǎng)高脂肪飲食,發(fā)現(xiàn)其可以誘導(dǎo)慢性低滴度的炎癥反應(yīng)[如白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α升高][10],而這些炎癥因子的升高會(huì)促進(jìn)胰島素抵抗,與肌少癥的發(fā)生有一定關(guān)系。

1.4 骨骼肌合成代謝 腸道菌群通過(guò)利用膳食中的營(yíng)養(yǎng)成分產(chǎn)生一些調(diào)節(jié)物質(zhì)，如葉酸、維生素B12、色氨酸等。這些物質(zhì)參與多條信號(hào)通路,通過(guò)抑制炎癥因子、增強(qiáng)胰島素敏感性、改善骨骼肌細(xì)胞線粒體功能來(lái)減少合成代謝抵抗,對(duì)骨骼肌的合成代謝起有益的調(diào)節(jié)作用。2004年進(jìn)行的一項(xiàng)研究中,研究者將常規(guī)飼養(yǎng)動(dòng)物的盲腸內(nèi)容物注入無(wú)菌(GF)小鼠體內(nèi),發(fā)現(xiàn)GF小鼠體脂增加了60%,胰島素敏感性和葡萄糖耐量均降低[11]。為了解GF小鼠看似優(yōu)越的代謝表型,同一研究小組比較了GF小鼠和常規(guī)飼養(yǎng)動(dòng)物的骨骼肌蛋白活性及基因表達(dá)后發(fā)現(xiàn),與具有腸道微生物群的小鼠相比,GF小鼠的AMP活化蛋白激酶(AMPK)和肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1(CPT-1)的活性更高,表明其氧化能力升高[12]。另一種微生物代謝產(chǎn)物尿石素A最近被證明可以調(diào)控骨骼肌細(xì)胞線粒體的合成,可提高小鼠和大鼠的運(yùn)動(dòng)能力[13]?？傊?這些研究表明,腸道微生物群可以通過(guò)調(diào)節(jié)骨骼肌合成代謝途徑來(lái)影響骨骼肌的合成。

1.5 免疫功能的調(diào)節(jié) 腸道微生物群與宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用從出生即開始:微生物群影響免疫系統(tǒng)的發(fā)育,免疫系統(tǒng)反過(guò)來(lái)塑造了腸道微生物群的組成[14]。在某些情況下,這些信號(hào)分子是微生物群的結(jié)構(gòu)組成部分,如脂多糖(LPS)和與宿主黏膜表面細(xì)胞相互作用的肽聚糖,通常通過(guò)所謂的模式識(shí)別受體,識(shí)別病原體相關(guān)的分子模式,刺激和指導(dǎo)宿主免疫反應(yīng)[15]。另外L-色氨酸在腸道免疫耐受和腸道微生物群之間的平衡中起著至關(guān)重要的作用。研究已經(jīng)證明,L-色氨酸在哺乳動(dòng)物中發(fā)揮抗炎作用,并參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)過(guò)程[16]。而腸道微生物群可以直接利用L-色氨酸,大約4%～6%的L-色氨酸通過(guò)腸道微生物群被代謝成吲哚色胺、糞臭素以及吲哚酸衍生物[17]。因此腸道微生物群的變化可通過(guò)調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng),與肌少癥的發(fā)生有一定的關(guān)聯(lián)。

1.6 腸道屏障功能的改變 研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,在高脂肪喂養(yǎng)的小鼠循環(huán)系統(tǒng)中,革蘭陰性細(xì)菌外膜組分LPS的水平升高2～3倍。而LPS的升高會(huì)損害腸道上皮細(xì)胞的緊密連接并增加腸道通透性[18],這個(gè)過(guò)程主要是通過(guò)介導(dǎo)腸細(xì)胞膜的TLR-4和膜相關(guān)蛋白CD14的表達(dá)增加[19]。另有研究發(fā)現(xiàn),喂食益生纖維低聚果糖的肥胖小鼠血漿中的LPS水平降低,益生纖維低聚果糖可通過(guò)增加內(nèi)源性腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)前胰高血糖素衍生肽(GLP-2)的產(chǎn)生,促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞的緊密連接而改善腸道通透性,增加骨骼肌質(zhì)量[20]。

2 肌少癥病人腸道微生物菌群分布的改變

大多數(shù)腸道微生物群落僅由“5個(gè)門”(擬桿菌、厚壁菌門、放線菌、變形桿菌和Cerrucomicrobia)組成[21]。研究者在衰老大鼠中同時(shí)檢測(cè)衰老相關(guān)的腸道菌群變化、肌肉生理功能及血清蛋白質(zhì)組和脂質(zhì)組發(fā)現(xiàn),衰老改變了大鼠的腸道菌群,特別是與肌肉功能減退有關(guān)的薩特菌屬/Barneseilla菌屬的比值[22]。同時(shí),研究發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌含量隨著年齡的增長(zhǎng)而降低[23],并且與腸道通透性和循環(huán)中的類毒素水平增加有關(guān)[24-25]。因此,與年齡相關(guān)的腸道雙歧桿菌含量減少可能是循環(huán)內(nèi)毒素增加的基礎(chǔ),而這種內(nèi)毒素被證明可誘導(dǎo)骨骼肌萎縮[26]。不僅如此,在老年人腸道中,通常產(chǎn)短鏈脂肪酸的細(xì)菌Roseburia和Faecalibacterium減少,而耐氧菌和致病菌增加[27]。這些變化會(huì)導(dǎo)致菌群失調(diào),進(jìn)而引起多種老年性疾病包括肌少癥的發(fā)生。

3 腸道菌群對(duì)肌肉功能的影響

腸道菌群通過(guò)代謝營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)產(chǎn)生葉酸、維生素B2、維生素B12、甜菜堿、色氨酸、短鏈脂肪酸、尿石素等,影響骨骼肌功能[28]。有研究發(fā)現(xiàn),白血病小鼠腸道乳桿菌屬下降,給予含有羅伊乳桿菌和加氏乳桿菌的口服益生菌后,小鼠血清中炎性細(xì)胞因子IL-6和MCP-1水平下降,而脛骨肌的質(zhì)量增加。有趣的是,這些效應(yīng)似乎與細(xì)菌種類特異性相關(guān),因?yàn)槭人崛闂U菌補(bǔ)充劑似乎不會(huì)影響炎癥因子標(biāo)志物[29]。另外有研究發(fā)現(xiàn),植物乳桿菌TWK10可增加健康幼鼠的瘦體質(zhì)量和肌肉功能，包括握力和游泳時(shí)間,而血清白蛋白、血尿素氮、肌酐和甘油三酯水平顯著降低。長(zhǎng)期補(bǔ)充植物乳桿菌TWK10可以具有促進(jìn)健康和抗疲勞的作用[30]?？傊?這些研究表明乳桿菌屬物種對(duì)骨骼肌功能有促進(jìn)作用,值得進(jìn)一步研究。

一項(xiàng)在西班牙人群中的研究將60名65歲以上老年人隨機(jī)分到試驗(yàn)組和對(duì)照組,其中試驗(yàn)組每天服用含有3375 mg菊粉和3488 mg低聚果糖的益生元,對(duì)照組每天服用相同劑量的麥芽糊精。13周后發(fā)現(xiàn),試驗(yàn)組的老年人每周感到疲勞的次數(shù)明顯低于對(duì)照組,右手握力明顯強(qiáng)于對(duì)照組,此研究證明了腸道菌群對(duì)人體骨骼肌功能的正向調(diào)節(jié)作用[31]。也有研究發(fā)現(xiàn),一種含有生物多巴的乳酸桿菌能夠抑制癌癥小鼠模型惡病質(zhì)的發(fā)展,并且與肌肉的保存有關(guān)[32]。

4 運(yùn)動(dòng)引起的菌群改變對(duì)肌少癥的影響

研究發(fā)現(xiàn),在用高脂肪飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠模型中,高強(qiáng)度訓(xùn)練可預(yù)防肥胖相關(guān)的腸道微生物群失調(diào),從而保持腸道菌群的生物多樣性[33]。運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道微生物群落產(chǎn)生特異性特征,包括擴(kuò)大了某些菌群的分類群,如糞類桿菌、梭狀芽孢桿菌等[34-35]。

5 總結(jié)

糞便菌群的組成、物種豐度、多樣性與肌少癥有關(guān),其中糞便菌群的組成變化可能與肌肉性能及肌肉量的下降有關(guān)。肌少癥病人中的微生物移位降低了腸道上皮細(xì)胞緊密連接的完整性，并增加了腸道滲透性,允許微生物產(chǎn)物(例如LPS、硫酸吲哚酯、丁酸鹽)進(jìn)入血液。 一旦進(jìn)入循環(huán),內(nèi)毒素和其他微生物因子觸發(fā)促炎信號(hào),促進(jìn)骨骼肌萎縮。骨骼肌質(zhì)量減少降低了其收縮能力并最終影響了老年人的功能獨(dú)立性和生活質(zhì)量。而鍛煉可以影響腸道菌群組成,益生菌和益生元的干預(yù)也可以影響肌肉功能。因此,腸道菌群可以作為營(yíng)養(yǎng)對(duì)肌肉細(xì)胞作用的中介。